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Proteína chave ligada à aptidão física na juventude e às doenças da idade avançada

Os pesquisadores da medicina de Johns Hopkins dizem que adicionaram para evidenciar que uma proteína chamada CaMKII melhora a força, a resistência, a saúde do músculo e a aptidão em animais novos. Suas experiências que trabalham com os ratos e as moscas de fruto, contudo, encontrados que o gene para CaMKII igualmente contribui a umas trocas evolucionárias: susceptibilidade aumentada às doenças, a fraqueza e a mortalidade idade-associadas.

A pesquisa, publicada o 26 de maio em comunicações da natureza, indica que as terapias futuras que visam CaMKII poderiam deter doenças da idade avançada, os investigador diz.

De acordo com os líderes do estudo, a conservação evolucionária dos genes que permitem os jovens de ser executado mais rapidamente e responder robusta da “às respostas luta ou do vôo” faz o sentido: Ajuda-os a travar a rapina ou iludir os predadores, assegurando desse modo seu sucesso reprodutivo. Contudo, alguns destes genes levam um preço íngreme que os animais precisem de pagar quando crescem mais velhos.

A pesquisa nova mostra que girando sobre CaMKII com uma reacção química causada adicionando o oxigênio, conhecido como a oxidação, reforça estas respostas da sobrevivência para animais novos. Contudo, o esforço oxidativo aumenta com envelhecimento, que conduz à activação excessiva de CaMKII. A actividade elevado de CaMKII tem sido ligada por muito tempo a dano de tecido considerado na parada cardíaca, fibrilação atrial, cancro, pulmão e as doenças neurodegenerative, dizem o co-chumbo Mark Anderson M.D., Ph.D., professor de medicina e director do estudo do departamento da medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

A fim de explorar mais o esforço oxidativo e as suas relações ao envelhecimento e à aptidão, Anderson e seus ratos genetically projetados da equipa de investigação assim que seu CaMKII são resistentes à oxidação. Usaram então escadas rolantes rato-feitas sob medida para comparar o desempenho atlético dos ratos com e sem a oxidação de CaMKII.

Encontraram que os ratos com CaMKII oxidado podiam executar, em média, aproximadamente 150 medidores mais e aproximadamente 5 medidores por mais rápido minúsculo do que os ratos com CaMKII oxidação-resistente.

Quando os pesquisadores fizeram a biópsia o tecido do músculo dos ratos e o procurararam por outros genes ligados previamente para muscle o crescimento, a recuperação do exercício, a circulação sanguínea melhorada e a activação da pilha imune - os factores que aumentam a resistência física - eles encontraram-nos ativados somente nos ratos com CaMKII oxidável.

Umas experiências mais adicionais mostraram que a actividade de CaMKII no tecido do músculo do rato aumentou a expressão dos caminhos celulares relativos à inflamação, ao diabetes, ao coração ampliado, às apreensões e à obesidade.

Estas experiências são uma evidência mais adicional que as doenças do envelhecimento são trocas naturais construídas em nossa composição genética, dizem Qinchuan Wang, Ph.D., co-chumbo e professor adjunto da medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “Mas dão-nos alguma esperança que pode ser possível visar esta arquitetura genética para combater doenças relativas à idade.”

A equipe da medicina de Johns Hopkins igualmente executou experiências em moscas de fruto genetically alteradas para ver se um CaMKII oxidável produziu o desempenho e efeitos sanitários similares nos invertebrado, que não têm naturalmente uma proteína oxidação-sensível de CaMKII.

Os pesquisadores usaram uma gene-estaca e a ferramenta da inserção chamou CRISPR para adicionar o local da oxidação ao gene de CaMKII no ADN da mosca de fruto.

Em uma experiência, permitidas às moscas foram colocadas nas câmaras de ar de vidro e escalar à parte superior da câmara de ar. Os pesquisadores encontraram que as moscas alteradas genetically para ter o CaMKII oxidável escalaram mais altamente e por segundo de 5mm mais rapidamente do que voam com o CaMKII oxidação-resistente. O resultado sugeriu que um nível fisiológico de esforço oxidativo pudesse aumentar o desempenho físico por CaMKII de oxidação e de activação.

Quando os pesquisadores alimentaram às moscas uma dieta antioxidante para cancelar para fora o esforço oxidativo efectua no CaMKII alterado, voa com e sem a alteração genética executada similarmente no teste de escalada.

Em uma outra experiência, os pesquisadores alimentaram às moscas uma dieta que contem o paraquat do herbicida, que sobrecarrega as moscas com um excesso de oxidante que activam CaMKII somente na alterada genetically, mas não as unmodified, moscas. Encontraram que o desempenho de escalada das moscas com o gene oxidante-resistente de CaMKII não estêve afectado pela dieta do paraquat, que foi esperada desde que não há nenhuma proteína a activar.

Ao contrário, sob um esforço tão oxidativo, as moscas genetically alteradas com o CaMKII oxidável sofreram uma redução significativa no desempenho de escalada: Escalaram o por segundo de quase 10mm mais lento do que suas contrapartes alimentaram as dietas normais, sugerindo que o esforço oxidativo excessivo conduzisse à diminuição física com da oxidação e da activação de CaMKII.

Os pesquisadores fizeram observações similares nos corações da mosca. Encontraram que os corações das moscas com o CaMKII oxidável contrataram mais vigorosa e relaxado mais rapidamente do que voam com CaMKII oxidação-resistente. Contudo, a vantagem do desempenho dos corações nas moscas genetically alteradas foi invertida quando os pesquisadores neutralizaram os oxidante com um antioxidante. Os pesquisadores igualmente encontraram que os corações das moscas genetically alteradas são mais vulneráveis aos efeitos prejudiciais do oxidante excessivo, como se transformaram bater disfuncional ou parado completamente quando tratados pelo paraquat, o produto químico degeração.

Encontrar o mais impressionante, diz Wang, era aquele apesar de ter o melhor desempenho físico e a função cardíaca, as moscas genetically alteradas experimentaram uma diminuição relativa à idade mais rápida e morreram em uma idade mais nova.

Um papel principal da evolução é melhorar a capacidade para continuar a espécie, incluindo produzindo mais prole e sendo perito em encontrar o alimento. Nossos resultados afirmam que as melhorias na longevidade ou no tempo de uma espécie não são sempre necessárias para que esta aconteça. De facto, algumas das adaptações mesmas que fazem uma espécie bem sucedida igualmente contribuir ao envelhecimento e às doenças idade-associadas.”

Gabriel Bever, Ph.D., professor adjunto da anatomia funcional e evolução na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins e em um colaborador no estudo

Totais, os pesquisadores dizem que estes resultados podem fornecer alvos novos às doenças do endereço relativas a uma abundância de dano oxidativo e podem igualmente fornecer uma explicação para porque os estudos de antioxidantes largos do espectro, tais como as vitaminas C e E, renderam resultados mistos no tratamento das doenças cardíacas, da doença de Parkinson e da doença de Huntington.

Os cientistas dizem que aquele projetar tratamentos visar especificamente reguladores do gene tais como CaMKII pode trabalhar melhor.

“Para centenas de milhões de anos, estas doenças foram programadas nos genomas animais para flagelar-nos no fim de nossas vidas,” diz Bever. “É evidente nós precisa uma compreensão mais completa de suas raizes evolucionárias se nós esperamos nunca encontrar curas.”

Os pesquisadores encontraram a evidência adicional que CaMKII activa os genes associados com as respostas imunes adiantadas, uma adaptação de animais vertebrados adiantados que conferisse aptidão ajudando defender fora doenças infecciosas. Os cientistas encontraram que quando os povos obtêm mais idosos, a activação anormal do sistema imunitário contribui à inflamação sistemática e crônica e aumentam o risco para todas as doenças relativas à idade principais. De “a capacidade CaMKII para activar a resposta imune face ao esforço oxidativo pode guardarar o indício para sua participação no envelhecimento e doença,” diz Wang.

Source:
Journal reference:

Wang, Q., et al. (2021) CaMKII oxidation is a critical performance/disease trade-off acquired at the dawn of vertebrate evolution. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-23549-3.