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Proteína dominante conectada a la buen salud en la juventud y a las enfermedades de la edad avanzada

Los investigadores del remedio de Johns Hopkins dicen que han agregado para evidenciar que una proteína llamada CaMKII perfecciona fuerza, autonomía, salud del músculo y aptitud física en animales jovenes. Sus experimentos que trabajan con los ratones y las moscas del vinagre, sin embargo, encontradas que el gen para CaMKII también contribuye a un equilibrio evolutivo: susceptibilidad creciente a las enfermedades, a la debilidad y a la mortalidad edad-asociadas.

La investigación, publicada el 26 de mayo en comunicaciones de la naturaleza, indica que las terapias futuras que apuntaban CaMKII podrían stave lejos enfermedades de la edad avanzada, los investigadores dice.

Según los líderes del estudio, la protección evolutiva de los genes que habilitan los jóvenes a ejecutarse más rápidamente y a responder robusto a las reacciones de la “lucha o huida” tiene sentido: Les ayuda a coger la presa o a evadir los depredadores, de tal modo asegurando su éxito reproductivo. Sin embargo, algunos de estos genes llevan un precio escarpado que los animales necesiten pagar cuando crecen más viejos.

La nueva investigación muestra que girando CaMKII con una reacción química causada agregando el oxígeno, conocido como oxidación, fortalece estas reacciones de la supervivencia para los animales jovenes. Sin embargo, la tensión oxidativa aumenta con el envejecimiento, que lleva a la activación excesiva de CaMKII. La actividad elevada de CaMKII se ha conectado de largo al daño tisular considerado en el paro cardíaco, fibrilación atrial, cáncer, pulmón y las enfermedades neurodegenerative, dicen la marca Anderson M.D., Ph.D., profesor de medicina y director del co-guía del estudio del departamento del remedio en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins.

A fin de explorar más lejos la tensión oxidativa y sus eslabones al envejecimiento y a la aptitud física, Anderson y sus ratones genético dirigidos del equipo de investigación así que su CaMKII es resistentes a la oxidación. Ella entonces utilizó las ruedas de ardilla ratón-clasificadas para comparar el funcionamiento atlético de ratones con y sin la oxidación de CaMKII.

Encontraron que los ratones con CaMKII oxidado podían funcionar con, por término medio, cerca de 150 contadores más lejos y cerca de 5 contadores por más rápido minucioso que los ratones con CaMKII oxidación-resistente.

Cuando los investigadores hicieron una biopsia el tejido del músculo de los ratones y exploraron para otros genes conectados previamente para muscle incremento, la recuperación del ejercicio, el flujo de sangre perfeccionado y la activación de la célula inmune - los factores que aumentan la autonomía física - ellos los encontraron activados solamente en ratones con CaMKII oxidable.

Otros experimentos mostraron que la actividad de CaMKII en el tejido del músculo del ratón aumentó la expresión de los caminos celulares relacionados con la inflamación, la diabetes, el corazón aumentado, las capturas y la obesidad.

Estos experimentos son otras pruebas que las enfermedades del envejecimiento son equilibrios naturales incorporados a nuestro maquillaje genético, dicen Qinchuan Wang, Ph.D., co-guía y profesor adjunto del remedio en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. “Solamente nos dan una cierta esperanza que puede ser posible apuntar esta configuración genética para combate enfermedades relativas a la edad.”

Las personas del remedio de Johns Hopkins también realizaron experimentos en moscas del vinagre genético modificadas para ver si un CaMKII oxidable produjo funcionamiento y efectos sobre la salud similares en los invertebrados, que no tienen naturalmente una proteína oxidación-sensible de CaMKII.

Los investigadores utilizaron un gen-corte y la herramienta de la inserción llamó CRISPR para agregar el sitio de la oxidación al gen de CaMKII en la DNA de la mosca del vinagre.

En un experimento, las moscas fueron colocadas en los tubos de cristal y permitidas toma de altura a la capota del tubo. Los investigadores encontraron que las moscas genético modificadas para tener el CaMKII oxidable toma de altura más arriba y 5m m por segundo más rápidamente que vuelan con el CaMKII oxidación-resistente. El resultado sugirió que un nivel fisiológico de tensión oxidativa pueda aumentar funcionamiento físico por CaMKII oxidante y que activa.

Cuando los investigadores introdujeron a moscas una dieta antioxidante para anularse la tensión oxidativa efectúa en el CaMKII modificado, vuela con y sin la modificación genética realizada semejantemente en la prueba de toma de altura.

En otro experimento, los investigadores introdujeron a moscas una dieta que contenía el paraquat del herbicida, que sobrecarga las moscas con un exceso de los oxidantes que activan CaMKII solamente en genético haber modificado, pero no el sin modificar, moscas. Encontraron que el funcionamiento de toma de altura de moscas con el gen oxidante-resistente de CaMKII no fue afectado por la dieta del paraquat, que fue preveída puesto que no hay proteína a activar.

En cambio, bajo tensión tan oxidativa, las moscas genético modificadas con el CaMKII oxidable sufrieron una reducción importante en funcionamiento de toma de altura: Toma de altura casi 10m m por el segundo más lento que sus contrapartes introdujeron las dietas normales, sugiriendo que la tensión oxidativa excesiva lleva a la disminución física con oxidar y activar CaMKII.

Los investigadores hicieron observaciones similares en los corazones de la mosca. Encontraron que los corazones de moscas con el CaMKII oxidable contrataron más fuertemente y relajado más rápidamente que vuelan con CaMKII oxidación-resistente. Sin embargo, la ventaja del funcionamiento de los corazones en las moscas genético modificadas fue invertida cuando los investigadores neutralizaron los oxidantes con un antioxidante. Los investigadores también encontraron que los corazones de las moscas genético modificadas son más vulnerables a los efectos perjudiciales del oxidante excesivo, como se convirtieron en el batir disfuncional o parado en conjunto cuando eran tratados por el paraquat, la substancia química oxidante-que generaba.

El encontrar más llamativo, dice Wang, era ése a pesar de tener un mejor funcionamiento físico y función cardiaca, las moscas genético modificadas experimentaron una disminución relativa a la edad más rápida y murieron en una edad más joven.

Un papel principal de la evolución es perfeccionar la capacidad de continuar la especie, incluyendo producir a más descendiente y ser experto en encontrar la comida. Nuestras conclusión afirman que las mejorías en la longevidad o la vida útil de una especie no son siempre necesarias para que suceso esto. De hecho, algunas de las mismas adaptaciones que hacen que una especie acertada también contribuye al envejecimiento y a enfermedades edad-asociadas.”

Gabriel Bever, Ph.D., profesor adjunto de la anatomía funcional y evolución en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins y un colaborador en el estudio

Totales, los investigadores dicen que estas conclusión pueden ofrecer nuevos objetivos a las enfermedades del direccionamiento relacionadas con una abundancia de daño oxidativo y que pueden también ofrecer una explicación para porqué los estudios de los antioxidantes amplios del espectro, tales como vitaminas C y E, han rendido resultados variados en el tratamiento de las enfermedades cardíacas, de la enfermedad de Parkinson y de la enfermedad de Huntington.

Los científicos dicen que eso el diseño de tratamientos para apuntar específicamente reguladores del gen tales como CaMKII puede trabajar mejor.

“Por cientos de millones de años, estas enfermedades se han programado en los genomas animales para plagarnos en el final de nuestras vidas,” dice Bever. “Es evidente nosotros necesita una comprensión más completa de sus raíces evolutivas si esperamos nunca encontrar las vulcanizaciones.”

Los investigadores encontraron las pruebas adicionales que CaMKII activa los genes asociados a inmunorespuestas tempranas, una adaptación de vertebrados tempranos que consulta aptitud física ayudando a rechazar enfermedades infecciosas. Los científicos han encontrado que cuando la gente consigue más vieja, la activación anormal del sistema inmune contribuye a la inflamación sistémica y crónica y aumentan el riesgo para todas las enfermedades relativas a la edad importantes. La “capacidad de CaMKII de activar inmunorespuesta frente a la tensión oxidativa puede llevar a cabo la pista para su implicación en el envejecimiento y enfermedad,” dice Wang.

Source:
Journal reference:

Wang, Q., et al. (2021) CaMKII oxidation is a critical performance/disease trade-off acquired at the dawn of vertebrate evolution. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-23549-3.