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Deux anticorps monoclonaux neutralisent grand les variantes SARS-CoV-2 de la préoccupation

Les chercheurs aux Etats-Unis et au Canada ont décrit la base et le mode structurels de l'action pour deux anticorps monoclonaux qui neutralisent efficace le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère - l'agent qui entraîne la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus.

Walther Mothes d'École de Médecine d'Université de Yale à New Haven, Connecticut, et collègues enregistrent que les deux anticorps - CV3-1 et CV3-25 - étaient efficaces contre les variantes SARS-CoV-2 de la préoccupation in vitro et in vivo.

Les chercheurs disent que les anticorps étaient, pour cette raison, les candidats principaux pour élucider le mode de l'action et recenser des épitopes avec l'activité de carter-coronavirus.

« Nous les croyons que les deux épitopes de ces deux anticorps sont d'intérêt pour des stratégies passives et actives d'immunisation contre des variantes apparaissantes, » écrivons.

Une version de prétirage du rapport de recherche est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

L'émergence des variantes SARS-CoV-2 menace des efforts de vaccination

Le virus SARS-CoV-2 est le troisième betacoronavirus avoir apparu dans la population humaine depuis 2003 et est responsable de la pandémie COVID-19 qui demeure excessive dans beaucoup de pays dus à l'émergence des variantes nouvelles.

La protéine virale de pointe, qui négocie l'étape initiale du procédé d'infection, est un objectif primaire de la réaction immunitaire d'hôte suivant l'infection naturelle. Par conséquent, cet immunogène de pointe forme la base des vaccins de Moderna, de Pfizer-BioNTech, de Johnson & Johnson et d'AstraZeneca qui actuel sont déroulés dans beaucoup de pays.

Cependant, le B.1.1.7 (alpha), B.1.351 (bêta), P.1 (gamma), et B.1.617.2 (triangle) tend tous les transmissibility et évasion accrus par document de l'immunité vaccinique et infection-induite avec des tensions précédemment de diffusion.

Plus au sujet de la structure de la pointe

La pointe est composée de deux sous-unités. La sous-unité S1 contient le domaine récepteur-grippant (RBD) qui agit l'un sur l'autre avec de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) de récepteur de cellule hôte, alors que S2 contient les machines exigées pour la fusion hôte-virale de membrane après le rejet S1.

la tomographie 70 (cryoET) de cryo-électron de microscopie de Cryo-électron (cryoEM) a précédemment indiqué plusieurs conformations distinctes de pré-fusion où le RBD adopte « vers le haut » ou de « vers le bas » des configurations. Le récepteur ACE2 grippe à et stabilise RBD dans la configuration haute.

Des anticorps d'isolement dans les personnes convalescentes ou vaccinées peuvent être classifiés par leur spécificité pour trois épitopes principaux : le RBD, le domaine de N-terminal (NTD), et la sous-unité S2. Pour chaque classe d'anticorps, la préférence conformationnelle pour les configurations de RBD-up ou de RBD-down ont été décrites. Les anticorps visant le RBD sont souvent moins efficaces contre des variantes apparaissantes de préoccupation dues aux mutations immunisées d'évasion qui ont évolué dans ce domaine.

Dynamique conformationnelle de la limite SB.1.1.7 avec CV3-1 et CV3-25.
Dynamique conformationnelle de la limite SB.1.1.7 avec CV3-1 et CV3-25. (a) Conditions conformationnelles de SB.1.1.7 sur les particules lentiviral surveillées par le smFRET pour unliganded, CV3-1 et CV3-25 SB.1.1.7 attaché. Les histogrammes de FRETTE avec le numéro (Nm) de différentes molécules/traces dynamiques compilées dans une conformation-population RONGENT l'histogramme (lignes grises) et inséré dans les 4 conditions une distribution gaussienne (noir solide) centrée à 0.1-FRET (bleu-vert à tiret), 0,3 - RONGEZ (rouge à tiret), 0.5-FRET (vert à tiret), et 0.8-FRET (magenta à tiret). (b) Proportion de différentes conditions de RBD recensé par le smFRET en (a). Pour le comparatif parallèle aux caractéristiques de cryoET, la partie 0.8-FRET a été manquée, en raison de son incertitude structurelle. (CD) Changer de plan-dans des vues des pseudoviruses SARS-CoV-2 portant S bondissez par CV3-1 (c) et CV3- 25 (d) Fabs et parts représentatives des tomogrammes (vignettes). Écaillez la barre, 50 nanomètre. Les flèches blanches indiquent Fabs attaché. Cadres rouges, pointes de prefusion ; Cadres bleus, pointes de goujon-fusion. (e) Proportion de différentes conditions de RBD aux conditions différentes des caractéristiques de cyroET. VERS LE HAUT de la condition a été séparé par catégorie orientée sur la région de RBD. Rester du RBDs ont été définis comme l'état d'indisponibilité s'il n'y avait aucun RBD haut sur la même pointe, autrement, ils ont été considérés comme condition INTERMÉDIAIRE. (f) Proportion de différentes conditions de RBD des pointes sur des virions avec et sans la limite de Fabs. Des pointes ont été groupées dans les classes 3-RBD-down, 1-RBD-up, 2-RBD-up et 3-RBD-up. Les vues de côté de (G) (première Commission) et les premières vues (Commissions moyennes et inférieures) des sous-classes de S ramené à une moyenne bondissent par CV3-1 Fabs. (h) Vues de côté (colonne de gauche) de la structure d'accord d'unliganded (bas) et CV3-25 (premier) S attaché et premières vues des moyennes de sous-classe (colonnes de droite) obtenues après catégorie orientée sur le RBD du S. Dans (G-H), les traits pointillés indiquent les positions des parties de haut-vue. Les pointes de flèche bleues indiquent l'écartement dans la densité entre RBD et le NTD voisin qui apparaît quand le RBD entre dans la -condition. Barre d'écaille, 5 nanomètre. (i) Segmentation des moyennes de sous-classe d'unliganded (bas) et CV3-25 (premier) S. attaché. De premières vues et vues de côté (vignettes) sont montrées pour les classes 3-RBD-down, 1-RBD-up, 2-RBD-up et 3-RBD-up. Vers le bas RBDs et RBDs haut sont montrés dans bleu et rouge respectivement, CV3-25 Fabs sont montrés dans l'orange.

Le potentiel pour les anticorps et les vaccins croix-réactifs

Bien que les réactions immunitaires induites par les vaccins actuels assurent des divers niveaux de protection contre toutes les variantes connues de préoccupation, un coup de feu de servocommande peut être nécessaire pour assurer la protection suffisante contre de futures variantes.

En outre, puisque SARS-CoV-2 est le troisième betacoronavirus après que SARS-CoV-1 et syndrome respiratoire de Moyen-Orient (MERS) à surgir chez l'homme ces siècle et donné l'important réservoir naturel des virus assimilés dans des substances de faune telles que "bat", une autre pandémie de coronavirus soit susceptible de se produire à l'avenir.

Le domaine S2 de ces coronaviruses est hautement économisé, qui soulève la possibilité d'anticorps et de vaccins croix-réactifs, dit Mothe et collègues.

Les chercheurs ont précédemment caractérisé deux anticorps pointe-grippants efficaces - CV3-1 et CV3-25 - d'isolement dans les patients convalescents. Tandis que CV3-1 vise particulièrement le RBD, CV3-25 identifie les domaines S2 de plusieurs betacoronaviruses.

Que l'étude actuelle a-t-elle concerné ?

D'abord, l'équipe a vérifié la capacité des anticorps de déceler et neutraliser le B.1.1.7, B.1.351, P.1, et les variantes B.1.617.2 de la préoccupation ainsi que les variantes B.1.429 (epsilon), B.1.525 (eta), B.1.526 (iota) et B.1.617.1 (kappa) d'intérêt.

L'anticorps CV3-1 bondissent effectivement aux cellules exprimant les protéines de pointe de ces différentes variantes et activité de neutralisation efficace montrée.

L'anticorps CV3-25 était moins efficace mais effectivement toujours lié et neutralisé toutes les variantes.

Les anticorps ont également limité la réplication virale dans le nez et les poumons des souris K18-hACE2 qui ont été livrées une dose mortelle de la variante B.1.351.

« Ces caractéristiques expliquent que contrairement à d'autres anticorps qui sont atténués contre des variantes apparaissantes, CV3-1 et CV3-25 restent efficaces contre ces variantes et sont pour cette raison les candidats principaux pour élucider le mode de l'action et pour recenser des épitopes avec l'activité de carter-coronavirus, » écrivent Mothes et collègues.

Vérifier la structure et le mode des anticorps de l'action

Ensuite, les chercheurs ont élucidé la structure et le mode de l'action pour les deux anticorps en exécutant le cryoET des particules de type viral (VLPs) transportant la variante B.1.1.7.

Ceci a indiqué que CV3-1 bondissent à la boucle 485-GFN-487 du RBD dans « vers le haut » de la conformation et du rejet efficace induit du S1.

« Les caractéristiques indiquent que CV3-1 est un agoniste et une remarque efficaces à la boucle 485-GFN-487 comme centre allostérique critique pour l'activation du S1, » disent l'équipe.

En revanche, CV3-25 a empêché la fusion de membrane en grippant à un épitope dans la région d'helice de cheminée de S2.

« Donné que l'épitope d'helice de cheminée est hautement économisé parmi les β-coronaviruses, les immunogènes comportant cet épitope S2 sont les candidats intéressants pour que les vaccins couvrent toutes les variantes et montrer probablement l'efficacité de carter-coronavirus, » écrit Mothes et collègues.

Que les auteurs ont-ils conclu ?

Les chercheurs disent cela que les épitopes des deux anticorps sont d'intérêt pour des stratégies passives et actives d'immunisation contre des variantes apparaissantes.

« Les modèles vacciniques d'immunogène qui comportent les régions économisées dans le RBD et helice de cheminée sont des candidats pour obtenir des réactions immunitaires protectrices de carter-coronavirus, » ils concluent.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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