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Due anticorpi monoclonali neutralizzano largamente le varianti SARS-CoV-2 di preoccupazione

I ricercatori negli Stati Uniti e nel Canada hanno descritto la base ed il modo strutturali di atto per due anticorpi monoclonali che potente neutralizzano il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo - l'agente che causa la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

Walther Mothes dalla scuola di medicina di Yale University a New Haven, Connecticut ed i colleghi riferiscono che i due anticorpi - CV3-1 e CV3-25 - erano efficaci contro le varianti SARS-CoV-2 di preoccupazione sia in vitro che in vivo.

I ricercatori dicono che gli anticorpi erano, quindi, candidati principali per il delucidamento del modo di atto e l'identificazione degli epitopi con attività pan--coronavirus.

“Li crediamo che entrambi gli epitopi di questi due anticorpi siano di interesse per le strategie passive e attive di immunizzazione contro le varianti emergenti,„ scriviamo.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

L'emergenza delle varianti SARS-CoV-2 minaccia gli sforzi della vaccinazione

Il virus SARS-CoV-2 è il terzo betacoronavirus emergere nella popolazione umana dal 2003 ed è responsabile della pandemia COVID-19 che rimane incontrollata in molti paesi dovuto l'emergenza delle varianti novelle.

La proteina virale della punta, che media la fase iniziale del trattamento di infezione, è un obiettivo primario della risposta immunitaria ospite che segue l'infezione naturale. Di conseguenza, questo immunogeno della punta costituisce la base dei vaccini di Moderna, di Pfizer-BioNTech, di Johnson & Johnson e di AstraZeneca che corrente stanno srotolandi in molti paesi.

Tuttavia, il B.1.1.7 (alfa), B.1.351 (beta), P.1 (gamma) e B.1.617.2 (delta) sforza tutti i transmissibility e fuga aumentati mostra da da immunità vaccino e indotta da infezione rispetto agli sforzi precedentemente di circolazione.

Più circa la struttura della punta

La punta è compresa due sottounità. L'sottounità S1 contiene il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) che interagisce con l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) del recettore cellulare ospite, mentre S2 contiene il macchinario richiesto per fusione host-virale della membrana dopo spargere S1.

la tomografia 70 (cryoET) dell'cryo-elettrone di microscopia dell'Cryo-elettrone (cryoEM) precedentemente ha rivelato parecchie conformazioni distinte di pre-fusione in cui il RBD adotta “su„ o “giù„ configurazioni. Il ricevitore ACE2 lega a e stabilizza RBD nella configurazione alta.

Gli anticorpi isolati dalle persone convalescenti o vaccinate possono essere classificati dalla loro specificità per tre epitopi principali: il RBD, il dominio del N-terminale (NTD) e l'sottounità S2. Per ogni classe dell'anticorpo, la preferenza conformazionale per le configurazioni di RBD-down o di RBD-up è stata descritta. Gli anticorpi che mirano al RBD sono spesso meno potenti contro le varianti emergenti di preoccupazione dovuto le mutazioni immuni di fuga che si sono evolute in questo dominio.

Dinamica conformazionale del limite SB.1.1.7 con CV3-1 e CV3-25.
Dinamica conformazionale del limite SB.1.1.7 con CV3-1 e CV3-25. (A) Stati conformazionali di SB.1.1.7 sulle particelle lentiviral riflesse da smFRET per unliganded, CV3-1 e CV3-25 SB.1.1.7 rilegato. Gli istogrammi del CERCHIO con il numero (Nm) di diverse molecole/tracce dinamiche compilate in una conformazione-popolazione CORRODONO l'istogramma (righe grige) ed inserito nei 4 stati una distribuzione gaussiana (il nero solido) concentrata a 0.1-FRET (ciano tratteggiato), 0,3 - CORRODA (rosso tratteggiato), 0.5-FRET (verde tratteggiato) e 0.8-FRET (magenta tratteggiato). (B) proporzione di stati differenti di RBD identificato da smFRET dentro (A). Per il comparativo parallelo ai dati del cryoET, la parte 0.8-FRET è stata omessa, dovuto la sua incertezza strutturale. (CD) le visualizzazioni zummate degli pseudoviruses SARS-CoV-2 che sopportano la S limitano da CV3-1 (C) e CV3- 25 (D) Fabs e fette rappresentative di tomogrammi (inserzioni). Barra del disgaggio, 50 nanometro. Le frecce bianche indicano Fabs rilegato. Caselle rosse, punte di prefusion; Caselle blu, punte di post-fusione. (E) proporzione di stati differenti di RBD ai termini diversi dai dati del cyroET. Sullo stato è stato separato tramite la classificazione messa a fuoco sulla regione di RBD. Rimanere del RBDs è stato definito come GIÙ lo stato se non ci fossero RBD alti sulla stessa punta, altrimenti, essi è stato considerato come stato INTERMEDIO. (F) proporzione di stati differenti di RBD delle punte sui virions con e senza il limite di Fabs. Le punte sono state raggruppate nelle classi 3-RBD-down, 1-RBD-up, 2-RBD-up e 3-RBD-up. (G) le viste laterali (comitato superiore) e le visualizzazioni superiori (comitati medi ed inferiori) delle sottoclassi della S fatta la media limitano da CV3-1 Fabs. (H) viste laterali (colonna sinistra) della struttura di consenso del unliganded di (fondo) e CV3-25 (cima) S rilegata e visualizzazioni superiori delle medie della sottoclasse (colonne giuste) ottenute dopo la classificazione messa a fuoco sul RBD dello S. In (G-H), le linee punteggiate indicano le posizioni delle sezioni di superiore visualizzazione. Le sagittarie blu indicano lo spazio nella densità fra RBD e il NTD vicino che compare quando il RBD entra nello Su-stato. Barra del disgaggio, 5 nanometro. (i) Segmentazione delle medie della sottoclasse del unliganded di (fondo) e CV3-25 (cima) S. rilegato. Le visualizzazioni superiori e le viste laterali (inserzioni) sono indicate per le classi 3-RBD-down, 1-RBD-up, 2-RBD-up e 3-RBD-up. Giù RBDs e RBDs alto sono indicati in blu e rosso rispettivamente, CV3-25 Fabs sono indicati in arancia.

Il potenziale per gli anticorpi ed i vaccini inter-reattivi

Sebbene le risposte immunitarie indotte dai vaccini correnti assicurino i vari livelli di protezione contro tutte le varianti conosciute di preoccupazione, uno scatto del ripetitore può essere necessario assicurare la protezione sufficiente contro le varianti future.

Ancora, poiché SARS-CoV-2 è il terzo betacoronavirus dopo che la sindrome respiratoria di Medio Oriente e di SARS-CoV-1 (MERS) da sorgere in esseri umani questo secolo e dato il bacino idrico naturale importante di simili virus in specie della fauna selvatica quali i pipistrelli, un'altra pandemia di coronavirus è probabile accadere in futuro.

Il dominio S2 di questi coronaviruses altamente è conservato, che solleva la possibilità degli anticorpi e dei vaccini inter-reattivi, dice Mothe ed i colleghi.

I ricercatori precedentemente hanno caratterizzato due anticorpi potenti dell'punta-associazione - CV3-1 e CV3-25 - isolati dai pazienti convalescenti. Mentre CV3-1 specificamente mira al RBD, CV3-25 riconosce i domini S2 di parecchi betacoronaviruses.

Che cosa lo studio corrente ha compreso?

In primo luogo, il gruppo ha verificato la capacità degli anticorpi di riconoscere e neutralizzare il B.1.1.7, B.1.351, P.1 e varianti B.1.617.2 di preoccupazione come pure le varianti B.1.429 (epsilon), B.1.525 (ETA), B.1.526 (iota) e B.1.617.1 (kappe) di interesse.

L'anticorpo CV3-1 efficacemente limita alle celle che esprimono le proteine della punta da queste varianti differenti ed attività di neutralizzazione potente esibita.

L'anticorpo CV3-25 era più di meno potente ma ancora efficacemente limitato e neutralizzato tutte le varianti.

Sia gli anticorpi egualmente hanno limitato la replicazione virale nel radiatore anteriore che nei polmoni dei mouse K18-hACE2 che sono stati consegnati una dose letale della variante B.1.351.

“Questi dati dimostrano che contrariamente ad altri anticorpi che sono attenuati contro le varianti emergenti, CV3-1 e CV3-25 rimangono potenti contro queste varianti e sono quindi candidati principali per delucidare il modo di atto e per identificare gli epitopi con attività pan--coronavirus,„ scrivono Mothes ed i colleghi.

Studiando gli anticorpi' struttura e modo di atto

Dopo, i ricercatori hanno delucidato la struttura ed il modo di atto per i due anticorpi eseguendo il cryoET delle particelle del tipo di virus (VLPs) che portano la variante B.1.1.7.

Ciò ha rivelato che limite CV3-1 al ciclo 485-GFN-487 del RBD in “„ su conformazione e sullo spargimento potente indotto dello S1.

“I dati indicano che CV3-1 è un agonista e un punto potenti al ciclo 485-GFN-487 come centro allosteric critico per l'attivazione dello S1,„ dicono il gruppo.

Al contrario, CV3-25 ha inibito la fusione della membrana legando ad un epitopo nella regione dell'elica del gambo di S2.

“Poichè l'epitopo dell'elica del gambo altamente è conservato fra i β-coronaviruses, gli immunogeno che caratterizzano questo epitopo S2 sono candidati interessanti affinchè i vaccini riguardino tutte le varianti e possibilmente esibire l'efficacia pan--coronavirus,„ scrive Mothes ed i colleghi.

Che cosa gli autori hanno concluso?

I ricercatori dicono quello che gli epitopi di entrambi gli anticorpi sono di interesse per le strategie passive e attive di immunizzazione contro le varianti emergenti.

“Progettazioni vaccino dell'immunogeno che comprendono le regioni conservate nel RBD ed elica del gambo è candidati per suscitare le risposte immunitarie protettive pan--coronavirus,„ concludono.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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