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Dois anticorpos monoclonais neutralizam amplamente as variações SARS-CoV-2 do interesse

Os pesquisadores nos Estados Unidos e no Canadá descreveram a base e o modo estruturais de acção para dois anticorpos monoclonais que neutralizam potently o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

Walther Mothes da Faculdade de Medicina da Universidade de Yale em New Haven, Connecticut, e os colegas relatam que os dois anticorpos - CV3-1 e CV3-25 - eram eficazes contra as variações SARS-CoV-2 do interesse in vitro e in vivo.

Os pesquisadores dizem que os anticorpos eram, conseqüentemente, candidatos principais para explicar o modo de acção e identificar resumos com actividade da bandeja-coronavirus.

“Nós acreditamo-los que ambos os resumos destes dois anticorpos são do interesse para estratégias passivas e activas da imunização contra variações emergentes,” escrevemos.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

A emergência das variações SARS-CoV-2 ameaça esforços da vacinação

O vírus SARS-CoV-2 é o terceiro betacoronavirus para ter emergido na população humana desde 2003 e é responsável para a pandemia COVID-19 que permanece descontrolada em muitos países devido à emergência de variações novas.

A proteína viral do ponto, que negocia a fase inicial do processo da infecção, é um alvo preliminar da resposta imune do anfitrião que segue a infecção natural. Conseqüentemente, este imunogénio do ponto forma a base das vacinas de Moderna, de Pfizer-BioNTech, de Johnson & Johnson e de AstraZeneca que estão sendo desenroladas actualmente em muitos países.

Contudo, o B.1.1.7 (alfa), B.1.351 (beta), P.1 (gama), e B.1.617.2 (delta) esticam todo o transmissibility e escape aumentados exibição da vacina e da imunidade infecção-induzida comparadas com as tensões previamente de circulação.

Mais sobre a estrutura do ponto

O ponto é compreendido de duas subunidades. A subunidade S1 contem o domínio receptor-obrigatório (RBD) que interage com a enzima deconversão 2 do receptor da pilha de anfitrião (ACE2), quando S2 contiver a maquinaria exigida para a fusão anfitrião-viral da membrana depois do derramamento S1.

o tomografia 70 do cryo-elétron da microscopia do Cryo-elétron (cryoEM) (cryoET) tem revelado previamente diversas conformações distintas da pre-fusão onde o RBD adota “acima” ou de “para baixo” configurações. O receptor ACE2 liga a e estabiliza RBD na configuração ascendente.

Os anticorpos isolados dos indivíduos convalescentes ou vacinados podem ser classificados por sua especificidade para três resumos principais: o RBD, o domínio do N-terminal (NTD), e a subunidade S2. Para cada classe do anticorpo, a preferência conformational para as configurações de RBD-up ou de RBD-down foi descrita. Os anticorpos que visam o RBD são frequentemente menos poderosos contra as variações emergentes do interesse devido às mutações imunes do escape que evoluíram neste domínio.

Dinâmica Conformational do limite SB.1.1.7 com CV3-1 e CV3-25.
Dinâmica Conformational do limite SB.1.1.7 com CV3-1 e CV3-25. (a) Estados Conformational de SB.1.1.7 nas partículas lentiviral monitoradas pelo smFRET para unliganded, CV3-1 e CV3-25 SB.1.1.7 encadernado. Os histogramas da FRICÇÃO com número (Nm) de moléculas/traços dinâmicos individuais compilados em uma conformação-população DESGASTAM o histograma (linhas cinzentas) e cabido em 4 estados uma distribuição Gaussian (preto contínuo) centrada em 0.1-FRET (ciano tracejado), 0,3 - DESGASTE (vermelho tracejado), 0.5-FRET (verde tracejado), e 0.8-FRET (magenta tracejada). (b) Proporção de estados diferentes de RBD identificado pelo smFRET em (a). Para o comparativo paralelo aos dados do cryoET, a parcela 0.8-FRET foi omitida, devido a sua incerteza estrutural. (CD) Zumbir-em ideias dos pseudoviruses SARS-CoV-2 que carregam S limite por CV3-1 (c) e por CV3- 25 (d) Fabs e fatias representativas dos tomograms (inserir). Escale a barra, 50 nanômetro. As setas brancas indicam Fabs encadernado. Caixas vermelhas, pontos do prefusion; Caixas azuis, pontos da cargo-fusão. (e) Proporção de estados diferentes de RBD em condições diferentes dos dados do cyroET. ACIMA do estado foi separado pela classificação focalizada na região de RBD. Permanecer do RBDs foi definido como PARA BAIXO o estado se não havia nenhum RBD ascendente no mesmo ponto, se não, eles foi considerado como um estado INTERMEDIÁRIO. (f) Proporção de estados diferentes de RBD de pontos em virions com e sem o limite de Fabs. Os pontos foram agrupados nas classes 3-RBD-down, 1-RBD-up, 2-RBD-up e 3-RBD-up. (g) As vistas laterais (painel superior) e as vistas superiores (painéis médios e inferiores) das subclasses de S calculado a média limitam por CV3-1 Fabs. (h) Ideias laterais (coluna esquerda) da estrutura do consenso do unliganded (parte inferior) e CV3-25 (parte superior) S encadernado e vistas superiores das médias da subclasse (colunas direitas) obtidas após a classificação focalizada no RBD do S. Em (G-H), as linhas pontilhadas indicam as posições de secções da parte-vista. As setas azuis apontam à diferença na densidade entre RBD e o NTD vizinho que aparece quando o RBD se move no Acima-estado. Barra da escala, 5 nanômetro. (i) Segmentação de médias da subclasse do unliganded (parte inferior) e CV3-25 (parte superior) S. encadernado. As vistas superiores e as vistas laterais (inserir) são mostradas para as classes 3-RBD-down, 1-RBD-up, 2-RBD-up e 3-RBD-up. Para baixo RBDs e RBDs ascendente são mostrados em azul e vermelho respectivamente, CV3-25 Fabs são mostrados na laranja.

O potencial para anticorpos e vacinas cruz-reactivos

Embora as respostas imunes induzidas pelas vacinas actuais forneçam vários graus de protecção contra todas as variações conhecidas do interesse, um tiro de impulsionador pode ser necessário assegurar a suficiente protecção contra as variações futuras.

Além disso, desde que SARS-CoV-2 é o terceiro betacoronavirus depois que SARS-CoV-1 e a síndrome respiratória de Médio Oriente (MERS) a elevarar nos seres humanos este século e dado o reservatório natural importante de vírus similares em espécies dos animais selvagens tais como bastões, uma outra pandemia do coronavirus são prováveis ocorrer no futuro.

O domínio S2 destes coronaviruses é conservado altamente, que levanta a possibilidade de anticorpos e de vacinas cruz-reactivos, diz Mothe e colegas.

Os pesquisadores caracterizaram previamente dois anticorpos ponto-obrigatórios poderosos - CV3-1 e CV3-25 - isolados dos pacientes convalescentes. Quando CV3-1 visar especificamente o RBD, CV3-25 reconhece os domínios S2 de diversos betacoronaviruses.

Que o estudo actual envolveu?

Primeiramente, a equipe testou a capacidade dos anticorpos para reconhecer e para neutralizar o B.1.1.7, B.1.351, P.1, e as variações B.1.617.2 do interesse assim como (kappa) as variações B.1.429 (épsilon), B.1.525 (eta), B.1.526 (iota) e B.1.617.1 do interesse.

O anticorpo CV3-1 limita eficazmente às pilhas que expressam as proteínas do ponto destas variações diferentes e actividade de neutralização poderoso exibida.

O anticorpo CV3-25 era menos poderoso mas ainda limitado eficazmente e neutralizado todas as variações.

Os anticorpos igualmente limitaram a réplica viral no nariz e nos pulmões dos ratos K18-hACE2 que foram entregados uma dose letal da variação B.1.351.

“Estes dados demonstram que em contraste com outros anticorpos que são atenuados contra variações emergentes, CV3-1 e CV3-25 permanecem poderosos contra estas variações e são conseqüentemente candidatos principais para explicar o modo de acção e para identificar resumos com actividade da bandeja-coronavirus,” escrevem Mothes e colegas.

Investigando os anticorpos' estrutura e modo da acção

Em seguida, os pesquisadores explicaram a estrutura e o modo de acção para os dois anticorpos executando o cryoET vírus-como das partículas (VLPs) que levam a variação B.1.1.7.

Isto revelou que o limite CV3-1 ao laço 485-GFN-487 do RBD no “acima” da conformação e do derramamento poderoso induzido do S1.

“Os dados indicam que CV3-1 é um agonista e um ponto poderosos ao laço 485-GFN-487 como um centro allosteric crítico para a activação do S1,” dizem a equipe.

Pelo contraste, CV3-25 inibiu a fusão da membrana ligando a um resumo na região da hélice da haste de S2.

“Dado que o resumo da hélice da haste está conservado altamente entre β-coronaviruses, os imunogénio que caracterizam este resumo S2 são candidatos interessantes para que as vacinas cubram todas as variações e para exibir possivelmente a eficácia da bandeja-coronavirus,” escreve Mothes e colegas.

Que os autores concluíram?

Os pesquisadores dizem aquele que os resumos de ambos os anticorpos são do interesse para estratégias passivas e activas da imunização contra variações emergentes.

“Os projectos vacinais do imunogénio que incorporam as regiões conservadas no RBD e hélice da haste é candidatos para induzir respostas imunes protectoras da bandeja-coronavirus,” concluem.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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