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Dos anticuerpos monoclonales neutralizan ampliamente las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación

Los investigadores en los Estados Unidos y el Canadá han descrito la base y la manera estructurales de la acción para dos anticuerpos monoclonales que potente neutralizan el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - el agente que causa la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Walther Mothes de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, y los colegas denuncian que los dos anticuerpos - CV3-1 y CV3-25 - eran efectivos contra las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación in vitro y in vivo.

Los investigadores dicen que los anticuerpos eran, por lo tanto, candidatos primeros a aclarar la manera de la acción y a determinar epitopos con actividad de la cubeta-coronavirus.

“Los creemos que ambos epitopos de estos dos anticuerpos están de interés para las estrategias pasivas y activas de la inmunización en contra variantes emergentes,” escribimos.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

La aparición de las variantes SARS-CoV-2 amenaza a esfuerzos de la vacunación

El virus SARS-CoV-2 es el tercer betacoronavirus haber emergido en la población humana desde 2003 y es responsable del pandémico COVID-19 que sigue habiendo incontrolado en muchos países debido a la aparición de variantes nuevas.

La proteína viral del pico, que media el escenario inicial del proceso de la infección, es un objetivo principal de la inmunorespuesta del ordenador principal que sigue la infección natural. Por lo tanto, este inmunógeno del pico forma la base de las vacunas de Moderna, de Pfizer-BioNTech, de Johnson & Johnson y de AstraZeneca que se están desarrollando actualmente en muchos países.

Sin embargo, el B.1.1.7 (alfa), B.1.351 (beta), P.1 (gamma), y B.1.617.2 (delta) se esfuerza toda la transmisibilidad y escape crecientes pieza de convicción de la vacuna y de la inmunidad infección-inducida comparadas con deformaciones previamente de circulación.

Más sobre la estructura del pico

El pico se comprende de dos subunidades. La subunidad S1 contiene el dominio receptor-obligatorio (RBD) que obra recíprocamente con la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) del receptor de la célula huesped, mientras que S2 contiene la maquinaria requerida para la fusión ordenador principal-viral de la membrana después del vertimiento S1.

la tomografía 70 (cryoET) del cryo-electrón de la microscopia del Cryo-electrón (cryoEM) ha revelado previamente varias conformaciones distintas de la pre-fusión en donde el RBD adopta “encima” o de “hacia abajo” las configuraciones. El receptor ACE2 ata a y estabiliza RBD en la configuración alta.

Los anticuerpos aislados de individuos convalecientes o vacunados se pueden clasificar por su especificidad para tres epitopos principales: el RBD, el dominio de la N-terminal (NTD), y la subunidad S2. Para cada clase del anticuerpo, la preferencia conformacional por las configuraciones de RBD-up o de RBD-down se ha descrito. Los anticuerpos que apuntan el RBD son a menudo menos potentes en contra las variantes emergentes de la preocupación debido a las mutaciones inmunes del escape que se han desarrollado en este dominio.

Dinámica conformacional del salto SB.1.1.7 con CV3-1 y CV3-25.
Dinámica conformacional del salto SB.1.1.7 con CV3-1 y CV3-25. (a) Estados conformacionales de SB.1.1.7 en las partículas lentiviral vigiladas por el smFRET para unliganded, CV3-1 y CV3-25 SB.1.1.7 encuadernado. Los histogramas del TRASTE con el número (Nm) de moléculas/de trazos dinámicos individuales compilados en una conformación-población SE PREOCUPAN el histograma (líneas grises) y ajustado en 4 estados una distribución gausiana (negro sólido) centrada en 0.1-FRET (color cianita rayado), 0,3 - PREOCÚPESE (rojo rayado), 0.5-FRET (verde rayado), y 0.8-FRET (magenta rayada). (b) Proporción de diversos estados de RBD determinado por el smFRET en (a). Para el comparativo paralelo a los datos del cryoET, la porción 0.8-FRET fue omitida, debido a su incertidumbre estructural. (CD) Empinadura-en vistas de los pseudoviruses SARS-CoV-2 que soportan S limite por CV3-1 (c) y CV3- 25 (d) Fabs y rebanadas representativas de los tomogramas (inserciones). Escale la barra, 50 nanómetro. Las flechas blancas indican Fabs encuadernado. Cajas rojas, picos del prefusion; Cajas azules, picos de la poste-fusión. (e) Proporción de diversos estados de RBD en diversas condiciones de datos del cyroET. ENCIMA de estado fue separado por la clasificación enfocada en la región de RBD. El sigue habiendo del RBDs fue definido como HACIA ABAJO el estado si no había RBD altos en el mismo pico, si no, ellos era considerado como estado INTERMEDIO. (f) Proporción de diversos estados de RBD de picos en virions con y sin el salto de Fabs. Los picos fueron agrupados en las clases 3-RBD-down, 1-RBD-up, 2-RBD-up y 3-RBD-up. Las vistas laterales del (G) (panel superior) y las vistas superiores (paneles centrales e inferiores) de subclases de S hecho un promedio limitan por CV3-1 Fabs. (h) Vistas laterales (olumna izquierda) de la estructura del consenso de unliganded (parte inferior) y CV3-25 (capota) S encuadernado y visiónes superiores de los promedios de la subclase (olumnas derechas) obtenidos después de la clasificación enfocada en el RBD del S. En (G-H), las líneas de puntos indican las posiciones de las secciones de la capota-vista. Las puntas de flecha azules apuntan al entrehierro en densidad entre RBD y el NTD vecino que aparece cuando el RBD se traslada al Hacia arriba-estado. Barra de la escala, 5 nanómetro. (i) Segmentación de los promedios de la subclase de unliganded (parte inferior) y CV3-25 (capota) S. encuadernado. Las visiónes superiores y las vistas laterales (inserciones) se muestran para las clases 3-RBD-down, 1-RBD-up, 2-RBD-up y 3-RBD-up. Hacia abajo RBDs y RBDs alto se muestran en azul y rojo respectivamente, CV3-25 Fabs se muestran en naranja.

El potencial para los anticuerpos y las vacunas cruz-reactivos

Aunque las inmunorespuestas inducidas por las vacunas actuales ofrezcan diversos grados de protección contra todas las variantes sabidas de la preocupación, un tiro de amplificador auxiliar puede ser necesario asegurar la suficiente protección contra las variantes futuras.

Además, puesto que SARS-CoV-2 es el tercer betacoronavirus después de que SARS-CoV-1 y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) a presentarse en seres humanos este siglo y dado el depósito natural importante de virus similares en especies de la fauna tales como palos, otro pandémico del coronavirus sea probables ocurrir en el futuro.

El dominio S2 de estos coronaviruses se conserva altamente, que menciona la posibilidad de anticuerpos y de vacunas cruz-reactivos, dice Mothe y a colegas.

Los investigadores caracterizaron previamente dos anticuerpos pico-obligatorios potentes - CV3-1 y CV3-25 - aislados de pacientes convalecientes. Mientras que CV3-1 apunta específicamente el RBD, CV3-25 reconoce los dominios S2 de varios betacoronaviruses.

¿Qué el estudio actual implicó?

Primero, las personas probaron la capacidad de los anticuerpos de reconocer y neutralizar el B.1.1.7, B.1.351, P.1, y las variantes B.1.617.2 de la preocupación así como las variantes B.1.429 (épsilon), B.1.525 (eta), B.1.526 (iota) y B.1.617.1 (kappa) del interés.

El anticuerpo CV3-1 limita efectivo a las células que expresan las proteínas del pico de estas diversas variantes y actividad de neutralización potente exhibida.

El anticuerpo CV3-25 era menos potente pero todavía limitado efectivo y neutralizado todas las variantes.

Los anticuerpos también limitaron la réplica viral en la nariz y los pulmones de los ratones K18-hACE2 que fueron entregados una dosis mortífera de la variante B.1.351.

“Estos datos demuestran que en contraste con otros anticuerpos que se atenúen contra variantes emergentes, CV3-1 y CV3-25 siguen siendo potentes contra estas variantes y son por lo tanto candidatos primeros para aclarar la manera de la acción y para determinar epitopos con actividad de la cubeta-coronavirus,” escriben Mothes y a colegas.

Investigando los anticuerpos' estructura y manera de la acción

Después, los investigadores aclararon la estructura y la manera de la acción para los dos anticuerpos realizando el cryoET de las partículas de tipo virus (VLPs) que llevaban la variante B.1.1.7.

Esto reveló que el salto CV3-1 al rizo 485-GFN-487 del RBD en “encima” de la conformación y del vertimiento potente inducido del S1.

“Los datos indican que CV3-1 es un agonista y un punto potentes al rizo 485-GFN-487 como centro alostérico crítico para la activación del S1,” dicen a las personas.

Por el contrario, CV3-25 inhibió la fusión de la membrana atando a un epitopo en la región de la hélice del vástago de S2.

“Dado que el epitopo de la hélice del vástago está conservado altamente entre β-coronaviruses, los inmunógenos que ofrecen este epitopo S2 son candidatos interesantes a las vacunas para revestir todas las variantes y exhibir posiblemente eficacia de la cubeta-coronavirus,” escribe Mothes y a colegas.

¿Qué los autores concluyeron?

Los investigadores dicen eso que los epitopos de ambos anticuerpos están de interés para las estrategias pasivas y activas de la inmunización en contra variantes emergentes.

Los “diseños vaccíneos del inmunógeno que incorporan las regiones conservadas en el RBD y hélice del vástago es candidatos para sacar inmunorespuestas protectoras de la cubeta-coronavirus,” concluyen.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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