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La combinaison de médicament expérimental étend la survie chez les souris avec le cancer de poumon, découvertes d'étude

Une combinaison des médicaments expérimentaux a augmenté la crise des cellules immunitaires sur le non-petit cancer de poumon de cellules (NSCLC) pour étendre la survie chez les souris, une étude neuve trouvée.

Abouti par des chercheurs à l'École de Médecine de NYU Grossman et à son centre de lutte contre le cancer de Laura et d'Isaac Perlmutter, les résultats d'étude tournent autour du système immunitaire, et particulièrement des cellules de T, qui peuvent détruire des cellules infectées avec les organismes étrangers comme des virus. Le système immunitaire identifie également des cellules cancéreuses comme anormales, mais les tumeurs produisent les protéines qui déclinent des réactions immunitaires, tandis que recherche d'immunothérapies pour contrer l'élimination immunisée et pour améliorer l'assaut à cellule T.

Le 5 août en ligne publié dans la découverte de cancer, l'étude neuve s'est concentrée sur l'effet d'un SHP099 appelé composé, qui bloque l'action de SHP2, une enzyme qui joue un rôle critique dans les voies anormalement activées dans les types de cancer spécifiques. Bien que SHP099 soit un « composé d'outil » ce lui-même ne peuvent pas être employés dans les patients, plusieurs inhibiteurs SHP2 sont dans les tests cliniques pour un grand choix de cancers.

L'action de SHP2 est exigée pour l'activation efficace de la commutation moléculaire de KRAS-a qui devient « collée en mode d'accroissement » pour entraîner l'accroissement cancéreux. Dans l'étude actuelle, la demande de règlement SHP099 des tumeurs de poumon de souris provoquées par un mutant KRAS les a empêchées de s'élever ; au cours de la même période de temps ; tumeurs non traitées accrues dans la taille de 150 pour cent. Ces découvertes ont prouvé qu'au moins quelques cellules de T chez ces souris étaient capables des cellules tumorales de massacre. Leurs effets étaient limités, cependant, car les tumeurs éventuel regrew et ont détruit les souris, qui ont abouti les auteurs d'étude à soupçonner qu'une autre population cellulaire pourrait nuire l'action à cellule T.

Les chercheurs ont alors constaté que, en plus de ses bienfaits, l'inhibition SHP2 entraîne également un afflux des cellules myéloïde-dérivées granulocytaires d'éliminateur (gMDSCs) dans les tumeurs, qui signalent des cellules de T pour commuter dans un type qui n'attaque pas des tumeurs bien. Les expériences suivantes ont montré que l'inhibition SHP2 avec SHP099 a fait produire des cellules cancéreuses des « chémokines spécifiques, » les molécules de signalisation qui attirent des cellules à la source de production, dans ce cas, des cellules tumorales. La chémokine a produit sur le fonctionnement de la demande de règlement SHP099 en grippant une protéine extérieure (récepteur) sur les gMDSCs CXCR2 appelé. Les gMDSCs d'infiltration ont alors nui les actions antitumorales des cellules de T.

Pour surmonter cette inhibition, les chercheurs ont alors essayé de combiner SHP099 avec un inhibiteur CXCR2, SX682, conçu par des pharmaceutiques de Syntrix et actuel dans les tests cliniques. Cette infiltration sensiblement réduite de gMDSC de combinaison avec la seule et complet supprimée croissance tumorale de SHP099 après deux semaines de demande de règlement, la remarque de temps auxoù des souris de tumeur-coussinet a traité avec une molécule inerte (véhicule) pour la comparaison a commencé à mourir. La combinaison a également prolongé la survie (médiane : 38 jours) par rapport seul à SHP099 (médiane : 27 jours) ou juste SX682 (médiane : 21,5 jours), et survie générale plus que doublée avec véhicule-traité (médiane : 18 souris de jours). L'équipe n'a trouvé aucune toxicité après cinq semaines de demande de règlement de combinaison.

« Nos résultats d'étude ont montré comment un médicament visé pourrait adresser une faiblesse dans l'autre, produisant un environnement immunisé anticancéreux plus intense autour des tumeurs, » dit l'auteur la patte Co-correspondante de Kwan Ho, PhD, un scientifique de recherches dans le laboratoire de Benjamin G. Neel, DM, PhD, directeur de centre de lutte contre le cancer de Perlmutter. « Nous arguerions du fait que cette combinaison devrait être essayée ensemble dans un test clinique. »

Les expériences par l'équipe ont confirmé que SHP2 l'inhibition lui-même entraîne un afflux dans des tumeurs des gMDSCs, qui font partie de défenses immunitaires normales mais est changée par des signes dégagés par des tumeurs. L'abondance des gMDSCs dans les patients présentant le cancer ont été par jointes des études antérieures à la survie générale réduite dans les types solides multiples de tumeur.

Nous avons également trouvé dans les expériences en cellules humaines de NSCLC que l'afflux des gMDSCs provoqués par les inhibiteurs SHP2 par CXCR2 peut saboter la capacité d'autres classes de médicaments apparaissantes d'armer la crise à cellule T aussi bien. Celles-ci peuvent comprendre des inhibiteurs de MEK, un médicament neuf approuvé par le FDA conçu pour nuire une protéine unique de mutant de cancérigène G12C appelé actuel en beaucoup d'inhibiteurs de cancers de poumon, ainsi que de récepteur d'EGF, une demande de règlement importante pour des patients avec des tumeurs de poumon transportant des mutations dans le gène d'EGFR. »

Kwok-Parents Wong, DM, PhD, auteur Co-Correspondant, Anne Murnick Cogan et David H. Cogan professeur de l'oncologie, service de médecine à la santé de NYU Langone et directeur de la Division de l'hématologie et de l'oncologie médicale

En conclusion, dites les auteurs, l'étude propose que des inhibiteurs complémentaires « de point de reprise immunisé » pourraient être ajoutés à la combinaison d'étude dans de futures inspections. Le système immunitaire utilise des détecteurs de « points de reprise » - sur les cellules immunitaires hors des lesquelles tournez-les quand elles reçoivent la droite signe-aux cellules normales de rechange de la crise immunisée. Points de reprise de détournement de cellules cancéreuses pour arrêter des réactions immunitaires.

Source:
Journal reference:

Tang, K.H., et al. (2021) Combined Inhibition of SHP2 and CXCR1/2 Promotes Anti-Tumor T Cell Response in NSCLC. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0369.