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A combinação experimental da droga estende a sobrevivência nos ratos com câncer pulmonar, achados do estudo

Uma combinação de drogas experimentais aumentou o ataque de pilhas imunes no câncer pulmonar não-pequeno da pilha (NSCLC) para estender a sobrevivência nos ratos, um estudo novo encontrado.

Conduzido por pesquisadores na Faculdade de Medicina de NYU Grossman e no seu centro do cancro de Laura e de Isaac Perlmutter, os resultados do estudo revolvem em torno do sistema imunitário, e especificamente das pilhas de T, que podem destruir as pilhas contaminadas com organismos estrangeiros como vírus. O sistema imunitário igualmente reconhece células cancerosas como anormais, mas os tumores produzem as proteínas que giram para baixo respostas imunes, quando busca das imunoterapias para opr a supressão imune e para aumentar o assalto de célula T.

O 5 de agosto em linha publicado na descoberta do cancro, o estudo novo centrou-se sobre o efeito de um composto chamado SHP099, que obstrui a acção de SHP2, uma enzima que jogasse um papel crítico nos caminhos ativados anormalmente em tipos específicos do cancro. Embora SHP099 seja da “um composto” esse próprio ferramenta não podem ser usados nos pacientes, diversos inibidores SHP2 estão nos ensaios clínicos para uma variedade de cancros.

A acção de SHP2 é exigida para a activação eficiente do interruptor molecular de KRAS-a que se torna “colado no modo do crescimento” para causar o crescimento cancerígeno. No estudo actual, o tratamento SHP099 dos tumores do pulmão do rato causados por um mutante KRAS impediu que cresçam; durante o mesmo período de tempo; tumores não tratados aumentados em tamanho por 150 por cento. Estes resultados mostraram que pelo menos algumas pilhas de T nestes ratos eram capazes de pilhas do tumor da matança. Seus efeitos eram limitados, contudo, porque os tumores finalmente regrew e mataram os ratos, que conduziram os autores do estudo suspeitar que uma outra população da pilha pôde interferir com a acção de célula T.

Os pesquisadores encontraram então que, além do que seus efeitos benéficos, a inibição SHP2 igualmente causa um influxo de pilhas mielóide-derivadas granulocytic do supressor (gMDSCs) nos tumores, que sinalizam pilhas de T para comutar em um tipo que não ataque tumores bem. As experiências subseqüentes mostraram que a inibição SHP2 com SHP099 fez com que as células cancerosas produzissem “chemokines específicos,” as moléculas da sinalização que atraem pilhas à fonte de produção, neste caso, pilhas do tumor. O chemokine produzido em cima da função do tratamento SHP099 ligando uma proteína de superfície (receptor) em gMDSCs chamou CXCR2. Os gMDSCs da infiltração danificaram então as acções antitumorosas de pilhas de T.

Para superar esta inibição, os pesquisadores tentaram então combinar SHP099 com um inibidor CXCR2, SX682, projetado por fármacos de Syntrix e actualmente nos ensaios clínicos. Esta combinação reduziu significativamente a infiltração do gMDSC comparada com o SHP099 sozinho e suprimiu completamente o crescimento do tumor após duas semanas do tratamento, o ponto do tempo em que os ratos do tumor-rolamento tratou com uma molécula inerte (veículo) para a comparação começados morrer. A combinação igualmente prolongou a sobrevivência (número médio: 38 dias) em relação a SHP099 apenas (número médio: 27 dias) ou apenas SX682 (número médio: 21,5 dias), e sobrevivência total mais do que dobrada comparada com veículo-tratado (número médio: 18 ratos dos dias). A equipe não encontrou nenhuma toxicidade após cinco semanas do tratamento da combinação.

“Nossos resultados do estudo mostraram como uma droga visada poderia endereçar uma fraqueza na outro, criando um ambiente imune anticanceroso mais forte em torno dos tumores,” diz autor Kwan co-correspondente Ho Tang, PhD, um cientista da pesquisa no laboratório de Benjamin G. Neel, DM, PhD, director do centro do cancro de Perlmutter. “Nós argumentiríamos que esta combinação deve ser tentada junto em um ensaio clínico.”

As experiências pela equipe confirmaram que SHP2 a inibição próprio causa um influxo em tumores dos gMDSCs, que são parte de defesas imunes normais mas está mudada pelos sinais desprendidos por tumores. A abundância dos gMDSCs nos pacientes com cancro foi estudos passados perto ligados à sobrevivência total reduzida em tipos contínuos múltiplos do tumor.

Nós igualmente encontramos nas experiências em pilhas humanas de NSCLC que o influxo dos gMDSCs causados pelos inibidores SHP2 com CXCR2 pode sabotaging a capacidade de outras classes emergentes da droga para aproveitar também o ataque de célula T. Estes podem incluir inibidores do MEK, uma droga recentemente aprovado pelo FDA projetada interferir com uma única proteína cancerígena do mutante chamada G12C actual em muitos inibidores dos câncers pulmonares, assim como do receptor de EGF, um tratamento importante para pacientes com os tumores do pulmão que levam mutações no gene de EGFR.”

Kwok-Parentes Wong, DM, PhD, autor Co-Correspondente, Anne Murnick Cogan e David H. Cogan professor da oncologia, do departamento da medicina na saúde de NYU Langone e do director da divisão da hematologia e da oncologia médica

Finalmente, diga os autores, o estudo sugere que “os inibidores adicionais do ponto de verificação imune” poderiam ser adicionados à combinação do estudo nos exames futuros. O sistema imunitário usa sensores dos “pontos de verificação” - nas pilhas imunes de que as gire fora quando recebem o direito sinal-às pilhas normais de reposição do ataque imune. Pontos de verificação do desvio de avião das células cancerosas para desligar respostas imunes.

Source:
Journal reference:

Tang, K.H., et al. (2021) Combined Inhibition of SHP2 and CXCR1/2 Promotes Anti-Tumor T Cell Response in NSCLC. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0369.