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La combinación experimental de la droga amplía supervivencia en los ratones con el cáncer de pulmón, hallazgos del estudio

Una combinación de drogas experimentales aumentó el ataque de células inmunes contra no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (NSCLC) para ampliar la supervivencia en ratones, un nuevo estudio encontrado.

Llevado por los investigadores en la Facultad de Medicina de NYU Grossman y su centro del cáncer de Laura y de Isaac Perlmutter, los resultados del estudio giran alrededor del sistema inmune, y específicamente de las células de T, que pueden destruir las células infectadas con los organismos no nativos como virus. El sistema inmune también reconoce a las células cancerosas como anormales, pero los tumores producen las proteínas que rechazan inmunorespuestas, mientras que búsqueda de las inmunoterapias para contradecir la supresión inmune y para aumentar asalto del linfocito T.

El 5 de agosto en línea publicado en descubrimiento del cáncer, el nuevo estudio se centró en el efecto de una composición llamada SHP099, que ciega la acción de SHP2, una enzima que desempeña un papel crítico en los caminos activados anormalmente en tipos específicos del cáncer. Aunque SHP099 sea una “composición” esa sí mismo de la herramienta no se pueden utilizar en pacientes, varios inhibidores SHP2 están en las juicios clínicas para una variedad de cánceres.

La acción de SHP2 se requiere para la activación eficiente del interruptor molecular de KRAS-a que “se adhiere en manera del incremento” para causar incremento cacerígeno. En el estudio actual, el tratamiento SHP099 de los tumores del pulmón del ratón causados por un mutante KRAS evitó que crecieran; al mismo tiempo período; los tumores no tratados aumentaron de tamaño en el 150 por ciento. Estas conclusión mostraron que por lo menos algunas células de T en estos ratones eran capaces de las células del tumor de la matanza. Sus efectos eran limitados, sin embargo, pues los tumores regrew y mataron final a los ratones, que llevaron a los autores del estudio a sospechar que otra población de la célula pudo interferir con la acción del linfocito T.

Los investigadores entonces encontraron que, además de sus efectos beneficiosos, la inhibición SHP2 también causa una afluencia de las células mieloide-derivadas granulocytic del supresor (gMDSCs) en los tumores, que hacen señales las células de T para cambiar en un tipo que no ataque tumores bien. Los experimentos subsiguientes mostraron que la inhibición SHP2 con SHP099 hizo a las células cancerosas producir “chemokines específicos,” las moléculas de la transmisión de señales que atraen las células a la fuente de la producción, en este caso, las células del tumor. El chemokine producido sobre la función del tratamiento SHP099 atando una proteína superficial (receptor) en gMDSCs llamó CXCR2. Los gMDSCs de la infiltración entonces empeoraron las acciones antitumores de las células de T.

Para vencer esta inhibición, los investigadores entonces intentaron combinar SHP099 con un inhibidor CXCR2, SX682, diseñado por los productos farmacéuticos de Syntrix y actualmente en juicios clínicas. Esta combinación redujo importante la infiltración del gMDSC comparada con SHP099 solo y suprimió totalmente incremento del tumor después de dos semanas del tratamiento, el punto del tiempo en las cuales los ratones del tumor-cojinete trató con una molécula inerte (vehículo) para la comparación comenzados para morir. La combinación también prolongó la supervivencia (punto medio: 38 días) con respecto a SHP099 solamente (punto medio: 27 días) o apenas SX682 (punto medio: 21,5 días), y supervivencia total más que duplicada comparada con vehículo-tratado (punto medio: 18 ratones de los días). Las personas no encontraron ninguna toxicidad después de cinco semanas del tratamiento de la combinación.

“Nuestros resultados del estudio mostraron cómo una droga apuntada podría dirigir una debilidad en la otra, creando un ambiente inmune anticáncer más fuerte alrededor de tumores,” dice autor la espiga co-correspondiente de Kwan Ho, doctorado, científico de la investigación en el laboratorio de Benjamin G. Neel, Doctor en Medicina, doctorado, director del centro del cáncer de Perlmutter. “Sostendríamos que esta combinación se debe intentar junta en una juicio clínica.”

Los experimentos de las personas confirmaron que SHP2 la inhibición sí mismo causa una afluencia en tumores de los gMDSCs, que son parte de defensas inmunes normales pero es cambiada por las señales emitidas por los tumores. La abundancia de los gMDSCs en pacientes con el cáncer ha sido cerca conectados últimos estudios a la supervivencia total reducida en tipos sólidos múltiples del tumor.

También encontramos en experimentos en células humanas de NSCLC que la afluencia de los gMDSCs causados por los inhibidores SHP2 con CXCR2 puede sabotear la capacidad de otras clases emergentes de la droga de aprovechar ataque del linfocito T también. Éstos pueden incluir los inhibidores del MEK, una droga nuevamente aprobada por la FDA diseñada para interferir con una única proteína cancerígena del mutante llamada G12C presente en muchos inhibidores de los cánceres de pulmón, así como del receptor de EGF, un tratamiento importante para los pacientes con los tumores del pulmón que llevan mutaciones en el gen de EGFR.”

Kwok-Parentescos Wong, Doctor en Medicina, doctorado, autor Co-Correspondiente, el Anne Murnick Cogan y David H. Cogan profesor de la oncología, del departamento del remedio en la salud de NYU Langone y del director de la división de hematología y de oncología médica

Finalmente, diga a los autores, el estudio sugiere que los inhibidores adicionales del “punto de verificación inmune” se podrían agregar a la combinación del estudio en los exámenes futuros. El sistema inmune utiliza los sensores de los “puntos de verificación” - en las células inmunes de las cuales gírelas cuando reciben la derecha señal-a las células normales de repuesto de ataque inmune. Puntos de verificación del secuestro de las células cancerosas para apagar inmunorespuestas.

Source:
Journal reference:

Tang, K.H., et al. (2021) Combined Inhibition of SHP2 and CXCR1/2 Promotes Anti-Tumor T Cell Response in NSCLC. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0369.