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La maturation d'affinité des anticorps SARS-CoV-2 les rendent plus puissants et résistants aux mutations d'évasion

L'anticorps et l'immunité à médiation cellulaire est connu pour être principaux à surmonter le coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'agent de syndrôme respiratoire aigu sévère qui a entraîné à la maladie de coronavirus 2019 pandémies (COVID-19). Le rôle des anticorps en neutralisant le virus est incontesté. Cependant, beaucoup reste peu clair au sujet de la façon dont ces molécules offrent la protection contre des variantes apparaissantes neuves de ce virus, et même des virus complémentaires de cette famille.

Une étude neuve dans l'immunité de tourillon montre dans le petit groupe fascinant comment des anticorps obtenus par cette maturation d'affinité d'exposition de virus, un procédé se produisant par hypermutation somatique (SHM) aux centres germinaux lymphoïdes, pour devenir plus spécifique en leur reconnaissance des antigènes.

Petits groupes d'étude

Les anticorps examinés par chercheurs à la pointe virale, particulièrement le domaine récepteur-grippant (RBD), cinq personnes, un mois après infection ainsi que six mois de plus tard. Ceux-ci ont été classifiés dans six groupes par le clone et analysés.

Les anticorps de neutralisation obtenus par SARS-CoV-2 visent la pointe RBD, qui grippe à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), et comme résultat, beaucoup de patients convalescents montrent l'activité de neutralisation RBD-dirigée puissante. Ceux-ci sont pour cette raison employés pour s'entretenir immunité passive.

Quelles étaient les découvertes ?

Les anticorps de neutralisation visant le RBD pendant les concentrations faibles d'exposition tôt de convalescence de SHM, avec des anticorps de différentes personnes avec une histoire de l'un ou l'autre d'infection naturelle et étant proche-identiques, codée par le même ensemble de gènes permutés. De même, les titres élevés des anticorps de neutralisation sont induits par des vaccins.

Dans quelques patients, cependant, l'infection peut ne pas induire une réaction des anticorps adéquate menant aux titres de neutralisation inférieurs, même lorsque les anticorps efficaces fréquemment d'isolement peuvent être copiés.

Les anticorps de RBD-désignation d'objectifs appartiennent à trois types structurels. La classe 1 est codée des segments du gène VH3-53 ou VH3-63, et de la classe 2 des segments multiples de gène de VH. La classe 1 a les régions CDRH2 courtes, mais grippe à l'accepteur de l'ACE2 du RBD conformation dans `', alors que les anticorps de la classe 2 et de la classe 3 grippent à RBDs indépendamment de leur conformation.

Certains anticorps de la classe 2 forment une passerelle entre RBDs voisin et les verrouillent ainsi vers le bas sur la conformation de prefusion. Les anticorps de la classe 3 ne grippent pas à l'accepteur ACE2.

Les anticorps font pression positive de choix sur la population virale, mais leur déclin dans le titre propose au fil du temps que les réinfections soient susceptibles de se produire. Ceci est confirmé par des signaler récents que des cas et les réinfections provoqués par des variantes virales sont marqués avec la résistance d'anticorps.

Anticorps d'un ensemble de plus de 1.000 copiés des patients convalescents à approximativement 1 et 6 mois après diagnostic. Ces patients ont eu un éventail des maladies de doux modérément à sévère. Au-dessus de cette période, les anticorps se sont développés d'une façon divergente, indiquant leur évolution et maturation.

Les anticorps de la classe 2 étaient dominants dans les convalescents, bien que les deux autres types aient été également trouvés. Pouvoir amélioré d'anticorps de la classe 2 de maturation d'anticorps. Par exemple, C144 d'isolement à 1 mois a eu le pouvoir élevé, avec le ng/ml inhibiteur moitié-maximal (IC50) de la concentration <10, et est développé cliniquement. À six mois, C051 et C052 ont été isolés dans le même patient, présentant légèrement moins et le pouvoir assimilé au C144 plus tôt. Cependant, les anticorps postérieurs ont eu des fréquences quatre fois autant plus hautes de SHM.

Maturation d'affinité et pouvoir d'anticorps/résilience

Une analyse de neutralisation de pseudotype a prouvé que plusieurs mutations de RBD, y compris E484K/A/G, ont fait développer le virus la résistance à C144. Certains de ces remplacements ont stocké la neutralisation par les anticorps postérieurs. Le remplacement d'E484K a mené à la résistance à deux, ou à chacun des trois anticorps, en évitant l'anticorps grippant au RBD.

Les remplacements de Q493R/K ont été également associés à la résistance C144. Quand on a permis au le pseudovirus de reproduire en présence des anticorps postérieurs, le mutant d'E484K est devenu dû dominant à sa résistance à ce dernier.

« Ainsi, la maturation d'affinité de cette famille des anticorps efficace de neutralisation a activé l'assemblage de l'activité contre un sous-ensemble de variantes potentielles naturelles d'évasion. » Cependant, E484K a fait devenir chacun de ces anticorps inutile comme anticorps de neutralisation.

De même, les autres groupes montrés ont augmenté le pouvoir avec un changement des remplacements de pointe sélectés par l'anticorps, entraînant l'évasion de neutralisation. Avec quelques groupes, tels que le C548/C549 et les paires de l'anticorps C098/99, maturation d'affinité ont semblé la rendre plus difficile pour que le virus acquière la résistance d'anticorps en effectuant deux remplacements ou plus nécessaires au RBD pour s'entretenir une réduction significative dans le pouvoir C549. Il également a nettement augmenté le pouvoir d'anticorps.

Maturation d'anticorps de la classe 3 et résistance tôt d'anticorps

Les anticorps de la classe 3 n'évitent pas ACE2-RBD grippant mais montrent l'activité de neutralisation efficace. Certains ont les valeurs très basses IC50, mais réciproquement, défaillir pour produire la neutralisation complète.

Une paire, C132/C512, d'isolement à un mois, a eu un régime de SHM et neutralisait faible et une élevée inférieurs régime de SHM/activité de neutralisation efficace, respectivement. Dans ce cas, la maturation a augmenté le pouvoir de neutralisation et a changé les mutations de résistance-entretien sélectées aussi bien. Ceci a été vu avec des autres paires, avec montrer plus tôt de l'anticorps C032 double moins de pouvoir que le C080 de six mois, mais ce dernier sont demeurés actifs contre les mutants qui se sont entretenus résistance à la plus tôt.

Activité d'anticorps contre COV SARS-CoV-2

En conclusion, tous les anticorps de la classe 2 ont montré moins d'activité en présence de la mutation d'E484K avec la combinaison de K417N/E484K/N501Y. On observe souvent ce dernier dans VOCs récent. Bien que C144/C051/C052 tout ait défailli l'affinité obligatoire pour la variante d'E484K, les anticorps de six mois C055 et C549 ont montré une affinité et une activité plus élevées contre ce remplacement.

Comparé seul à E484K, la présence de la dernière combinaison a réduit l'affinité et l'activité dans le cas de C549. En attendant, la combinaison de L455R/E484K a supprimé le grippement et l'activité d'anticorps totalement, confirmant que la présence de deux mutations sont nécessaire pour permettre l'évasion maximale de l'anticorps C549.

Pour des anticorps de la classe 1, ces mutations n'ont entraîné aucune perte de pouvoir, mais la combinaison de L455R/E484K a entraîné une certaine perte, due seul au remplacement ancien. Avec la classe 3, aucun de cette résistance entraînée, et en fait, un certain pouvoir amélioré d'anticorps. Ceci propose que le COV B.1.351 de bêta ne réduise pas l'activité mature d'anticorps de la classe 1 et de la classe 3.

Résistance à l'autre Sarbecoviruses

D'ailleurs, plusieurs des mutations de résistance se produisent aux positions qui montrent les résidus variables parmi la famille de sarbecovirus. Ceci explique pourquoi ces virus ne sont pas neutralisés par les anticorps d'un mois, mais sont neutralisés par deux des trois anticorps de six mois qui peuvent être surmontés seulement par des mutations deux ou plus simultanés.

Ainsi, dans certains cas, l'évolution d'anticorps a activé la neutralisation des sarbecoviruses hétérologues. »

Quelles étaient les conclusions ?

Les découvertes de cette étude expliquent que les anticorps à la pointe SARS-CoV-2 et au RBD ont non seulement augmenté leur affinité obligatoire mais ont gagné le pouvoir dans la neutralisation virale. D'ailleurs, les anticorps ont évolué pour produire des changements des voies par lesquelles les mutations se sont produites dans le virus, bloquant l'acquisition de la résistance virale à la neutralisation et à l'évasion immunisée.

Dans certains cas, la maturation d'anticorps l'a rendu nécessaire pour que les remplacements multiples se produisent avant que le virus pourrait échapper à la neutralisation. Avec d'autres, l'affinité spécifique accrue a augmenté la largeur de la neutralisation, couvrant des variantes de diffusion de préoccupation de SARS-CoV-2 et de virus hétérologues appartenant à la famille de sarbecovirus.

Ces caractéristiques étaient dues au cas des mutations qui ont augmenté la variabilité de jonction d'anticorps-RBD. L'amélioration de la diversité d'anticorps qui s'est produite en raison de répété ou l'exposition chronique aux antigènes SARS-CoV-2 mène ainsi à une plus grande largeur de neutralisation, non seulement contre VOCs apparaissant mais d'autres coronaviruses avec le potentiel universel.

Ceci pourrait indiquer la voie les vaccins se développants qui induisent des niveaux plus élevés de la maturation d'anticorps, ayant pour résultat un SHM plus grand et une diversification de gamme d'anticorps pour identifier les agents pathogènes aussi bien étroitement liés.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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