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A maturação da afinidade dos anticorpos SARS-CoV-2 fá-los mais poderosos e resistentes às mutações do escape

A imunidade do anticorpo e a comunicada pelas células é sabida para ser chave a superar o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), o agente que causou à doença do coronavirus 2019 pandemias (COVID-19). O papel dos anticorpos em neutralizar o vírus é inquestionável. Contudo, muito permanece obscuro sobre como estas moléculas oferecem a protecção contra variações emergentes novas deste vírus, e mesmo de vírus adicionais desta família.

Um estudo novo na imunidade do jornal mostra em detalhe fascinante como os anticorpos induzidos por esta maturação da afinidade da mostra do vírus, um processo que ocorre pelo hypermutation somático (SHM) nos centros germinais lymphoid, para tornar-se mais específico em seu reconhecimento dos antígenos.

Detalhes do estudo

Os anticorpos olhados pesquisadores ao ponto viral, especificamente o domínio receptor-obrigatório (RBD), cinco indivíduos, um mês após a infecção assim como seis meses de mais tarde. Estes foram classificados em seis grupos pelo clone e analisados.

Os anticorpos de neutralização induzidos por SARS-CoV-2 visam o ponto RBD, que ligam à enzima deconversão 2 (ACE2), e em conseqüência, muitos pacientes convalescentes mostram a actividade de neutralização RBD-dirigida poderosa. Estes são usados conseqüentemente à imunidade confer passiva.

Que eram os resultados?

Os anticorpos de neutralização que visam o RBD durante baixos níveis da mostra adiantada do convalescença de SHM, com os anticorpos dos indivíduos diferentes com uma história de uma ou outra infecção natural e sendo próximo-idênticos, codificada pelo mesmo grupo de genes rearranjados. Similarmente, os titers altos de anticorpos de neutralização são induzidos por vacinas.

Em alguns pacientes, contudo, a infecção não pode induzir uma resposta adequada do anticorpo que conduz aos baixos titers de neutralização, mesmo quando os anticorpos poderosos freqüentemente isolados podem ser clonados.

Os anticorpos deescolha de objectivos pertencem a três classes estruturais. A classe 1 é codificada dos segmentos do gene VH3-53 ou VH3-63, e da classe 2 dos segmentos múltiplos do gene de VH. A classe 1 tem as regiões CDRH2 curtos, mas liga-as ao local obrigatório do ACE2 do RBD conformação no ` acima', visto que os anticorpos da classe 2 e da classe 3 ligam a RBDs independentemente de sua conformação.

Determinados anticorpos da classe 2 formam uma ponte entre RBDs vizinho e travam-nos assim para baixo na conformação do prefusion. Os anticorpos da classe 3 não ligam ao local ACE2 obrigatório.

Os anticorpos aplicam uma pressão positiva da selecção sobre a população viral, mas sua diminuição no titer sugere ao longo do tempo que os reinfections sejam prováveis ocorrer. Isto é carregado para fora por relatórios recentes que os casos e os reinfections causados por variações virais estão correlacionados com a resistência do anticorpo.

Anticorpos de um grupo sobre de 1.000 clonados dos pacientes convalescentes em aproximadamente 1 e 6 meses após o diagnóstico. Estes pacientes tiveram um espectro das doenças de suave a moderada severo. Durante este período, os anticorpos tornaram-se em uma maneira divergente, indicando suas evolução e maturação.

Os anticorpos da classe 2 eram dominantes nos convalescents, embora outras duas classes foram encontradas igualmente. A maturação do anticorpo aumentou a potência do anticorpo da classe 2. Por exemplo, C144 isolado em 1 mês teve a potência alta, com concentração inibitório metade-máxima (IC50) <10 ng/mL, e está sendo tornado clìnica. Em seis meses, C051 e C052 foram isolados do mesmo paciente, com ligeira o menos e potência similar ao C144 mais adiantado. Contudo, os anticorpos mais atrasados tiveram umas freqüências quatro vezes mais mais altas de SHM.

Maturação da afinidade e potência do anticorpo/superação

Um ensaio de neutralização do pseudotype mostrou que diversas mutações de RBD, incluindo E484K/A/G, fizeram com que o vírus desenvolvesse a resistência a C144. Algumas destas substituições pouparam a neutralização pelos anticorpos mais atrasados. A substituição de E484K conduziu à resistência a dois, ou a todos os três anticorpos, impedindo o anticorpo que liga ao RBD.

As substituições de Q493R/K foram associadas igualmente com a resistência C144. Quando o pseudovirus foi permitido replicate na presença dos anticorpos mais atrasados, o mutante de E484K transformou-se dominante devido a sua resistência aos últimos.

Assim, a maturação da afinidade desta família de anticorpos potently de neutralização permitiu a retenção da actividade contra um subconjunto de variações potenciais naturais do escape.” Contudo, E484K fez com que cada um destes anticorpos tornasse-se inútil como um anticorpo de neutralização.

Similarmente, os outros grupos mostrados aumentaram a potência junto com uma mudança nas substituições do ponto selecionadas pelo anticorpo, causando o escape da neutralização. Com alguns grupos, tais como o C548/C549 e os pares do anticorpo C098/99, maturação da afinidade pareceram fazê-la mais difícil para que o vírus adquira a resistência do anticorpo fazendo dois ou mais substituições necessárias no RBD confer a uma redução significativa na potência C549. Igualmente aumentou marcada a potência do anticorpo.

Maturação do anticorpo da classe 3 e resistência adiantada do anticorpo

Os anticorpos da classe 3 não impedem ACE2-RBD que liga mas mostram a actividade de neutralização poderoso. Alguns têm os valores IC50 muito baixos, mas inversamente, falha para produzir a neutralização completa.

Um par, C132/C512, isolado em um mês, teve taxa uma baixos taxa de SHM e fraca estava neutralizando e alto de SHM/actividade de neutralização poderoso, respectivamente. Neste caso, a maturação aumentou a potência de neutralização e mudou as mutações resistência-conferindo selecionadas também. Isto foi visto com uns outros pares, com mostrar mais adiantado do anticorpo C032 duplo menos potência do que o C080 de seis meses, mas os últimos permaneceram activos contra os mutantes que conferiram resistência à mais adiantada.

Actividade do anticorpo contra VOC SARS-CoV-2

Finalmente, todos os anticorpos da classe 2 mostraram menos actividade na presença da mutação de E484K junto com a combinação de K417N/E484K/N501Y. O último é observado frequentemente em VOCs recente. Embora C144/C051/C052 todo falhou afinidade obrigatória para a variação de E484K, os anticorpos de seis meses C055 e C549 mostraram uma afinidade e uma actividade mais altas contra esta substituição.

Comparado a E484K apenas, a presença da última combinação reduziu a afinidade e a actividade no caso de C549. Entrementes, a combinação de L455R/E484K suprimiu o emperramento e a actividade do anticorpo completamente, confirmando que a presença de duas mutações é necessário permitir o escape máximo do anticorpo C549.

Para anticorpos da classe 1, estas mutações não causaram nenhuma perda de potência, mas a combinação de L455R/E484K causou alguma perda, devido à substituição anterior apenas. Com classe 3, nenhumas desta resistência causada, e de facto, alguns aumentaram a potência do anticorpo. Isto sugere que o beta VOC B.1.351 não reduza a actividade madura do anticorpo da classe 1 e da classe 3.

Resistência ao outro Sarbecoviruses

Além disso, muitas das mutações da resistência ocorrem nas posições que mostram resíduos variáveis entre a família do sarbecovirus. Isto explica porque estes vírus não são neutralizados pelos anticorpos de um mês, mas é neutralizado por dois dos três anticorpos de seis meses que podem ser superados somente mutações por dois ou mais simultâneos.

Assim, em alguns casos, a evolução do anticorpo permitiu a neutralização de sarbecoviruses heterologous.”

Que eram as conclusões?

Os resultados deste estudo demonstram que os anticorpos ao ponto SARS-CoV-2 e ao RBD aumentados não somente sua afinidade obrigatória mas ganharam a potência na neutralização viral. Além disso, os anticorpos evoluíram para produzir mudanças nos caminhos por que as mutações ocorreram no vírus, obstruindo a aquisição da resistência viral à neutralização e ao escape imune.

Em alguns casos, a maturação do anticorpo fez necessário para que as substituições múltiplas ocorram antes que o vírus poderia escapar a neutralização. Com outro, a afinidade específica aumentada aumentou a largura da neutralização, cobrindo variações de circulação do interesse de SARS-CoV-2 e dos vírus heterologous que pertencem à família do sarbecovirus.

Estas características eram devido à ocorrência das mutações que aumentaram a variabilidade da junção do anticorpo-RBD. O realce da diversidade do anticorpo que ocorreu em conseqüência do repetido ou a exposição crônica aos antígenos SARS-CoV-2 conduz assim a uma largura aumentada da neutralização, não somente contra VOCs emergente mas outros coronaviruses com potencial pandémico.

Isto poderia apontar a maneira às vacinas tornando-se que induzem uns níveis mais altos de maturação do anticorpo, tendo por resultado maior SHM e diversificação da escala do anticorpo para reconhecer também os micróbios patogénicos estreitamente relacionados.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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