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La maduración de la afinidad de los anticuerpos SARS-CoV-2 los hace más potentes y resistentes a las mutaciones del escape

La inmunidad del anticuerpo y transmitida por células se sabe para ser dominante a vencer el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente de la neumonía asiática que ha causado a enfermedad del coronavirus 2019 pandémicos (COVID-19). El papel de anticuerpos en la neutralización del virus es indiscutible. Sin embargo, mucho sigue siendo no entendible sobre cómo estas moléculas ofrecen la protección contra nuevas variantes emergentes de este virus, e incluso de virus adicionales de esta familia.

Un nuevo estudio en la inmunidad del gorrón muestra en detalle fascinador cómo los anticuerpos sacados por esta maduración de la afinidad de la demostración del virus, un proceso que ocurre por el hypermutation somático (SHM) en los centros germinales linfoides, para llegar a ser más específico en su reconocimiento de antígenos.

Detalles del estudio

En los anticuerpos observados investigadores al pico viral, específicamente el dominio receptor-obligatorio (RBD), a partir cinco individuos, un mes después de la infección así como seis meses de más adelante. Éstos fueron clasificados en seis grupos por la copia y analizados.

Los anticuerpos de neutralización sacados por SARS-CoV-2 apuntan el pico RBD, que atan a la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), y como consecuencia, muchos pacientes convalecientes muestran actividad de neutralización RBD-dirigida potente. Éstos por lo tanto se utilizan para consultar inmunidad pasiva.

¿Cuáles eran las conclusión?

Los anticuerpos de neutralización que apuntan el RBD durante niveles bajos de la demostración temprana de la convalecencia de SHM, con los anticuerpos de diversos individuos con una historia de cualquier infección natural y siendo cercano-idénticos, codificada por el mismo equipo de genes cambiados. Semejantemente, los altos títulos de anticuerpos de neutralización son inducidos por las vacunas.

En algunos pacientes, sin embargo, la infección puede no inducir una reacción adecuada del anticuerpo que lleva a los títulos de neutralización inferiores, incluso cuando los anticuerpos potentes con frecuencia aislados pueden ser reproducidos.

Los anticuerpos de RBD-alcance pertenecen a tres clases estructurales. La clase 1 se codifica de segmentos del gen VH3-53 o VH3-63, y de la clase 2 de segmentos múltiples del gen de VH. La clase 1 tiene regiones cortas CDRH2, pero ata al punto de enlace del ACE2 del RBD en conformación del ` hacia arriba', mientras que los anticuerpos de la clase 2 y de la clase 3 atan a RBDs con independencia de su conformación.

Ciertos anticuerpos de la clase 2 forman un puente entre RBDs vecino y los ponen el seguro así hacia abajo en la conformación del prefusion. Los anticuerpos de la clase 3 no atan al punto de enlace ACE2.

Los anticuerpos aplican la presión positiva de la selección en la población viral, pero su disminución en título sugiere en un cierto plazo que las reinfecciones sean probables ocurrir. Esto es confirmada por partes recientes que los casos y las reinfecciones causados por variantes virales están correlacionados con resistencia del anticuerpo.

Anticuerpos de un equipo de sobre 1.000 reproducidos de pacientes convalecientes en aproximadamente 1 y 6 meses después de la diagnosis. Estos pacientes tenían un espectro de enfermedades de suave a moderado severo. Durante este período, los anticuerpos se convirtieron de una manera divergente, indicando su evolución y maduración.

Los anticuerpos de la clase 2 eran dominantes en convalescents, aunque las otras dos clases también fueron encontradas. La maduración del anticuerpo aumentó potencia del anticuerpo de la clase 2. Por ejemplo, C144 aislado en 1 mes tenía alta potencia, con la concentración inhibitoria mitad-máxima (IC50) <10 ng/mL, y se está convirtiendo clínico. En seis meses, C051 y C052 fueron aislados del mismo paciente, con ligeramente menos y potencia similar al C144 anterior. Sin embargo, los anticuerpos posteriores tenían frecuencias cuatro veces más altas de SHM.

Maduración de la afinidad y potencia del anticuerpo/elasticidad

Un análisis de neutralización del pseudotype mostró que varias mutaciones de RBD, incluyendo E484K/A/G, hicieron el virus desarrollar resistencia a C144. Algunas de estas substituciones pasaron sin la neutralización por los anticuerpos posteriores. La substitución de E484K llevó a la resistencia a dos, o a los tres anticuerpos, previniendo el anticuerpo que ataba al RBD.

Las substituciones de Q493R/K también fueron asociadas a la resistencia C144. Cuando el pseudovirus fue permitido replegar en presencia de los anticuerpos posteriores, el mutante de E484K vencía dominante a su resistencia a estes último.

Así, la maduración de la afinidad de esta familia de anticuerpos potente de neutralización habilitó la retención de la actividad contra un subconjunto de variantes potenciales naturales del escape.” Con todo, E484K hizo cada uno de estos anticuerpos llegar a ser inútil como anticuerpo de neutralización.

Semejantemente, los otros grupos mostrados aumentaron potencia junto con un cambio en las substituciones del pico seleccionadas en el anticuerpo, causando escape de la neutralización. Con algunos grupos, tales como el C548/C549 y los pares del anticuerpo C098/99, maduración de la afinidad aparecían hacerla más difícil para que el virus detecte resistencia del anticuerpo haciendo dos o más substituciones necesarias en el RBD consultar una reducción importante en la potencia C549. También aumentó marcado potencia del anticuerpo.

Maduración del anticuerpo de la clase 3 y resistencia temprana del anticuerpo

Los anticuerpos de la clase 3 no previenen ACE2-RBD que ata sino muestran actividad de neutralización potente. Algunos tienen valores muy inferiores IC50, pero inversamente, fall para producir la neutralización completa.

Un par, C132/C512, aislado en un mes, tenía un régimen de SHM y débil neutralizaba y un alto inferiores régimen de SHM/actividad de neutralización potente, respectivamente. En este caso, la maduración aumentó potencia de neutralización y cambió las mutaciones resistencia-que consultaban seleccionadas también. Esto fue vista con otros pares, con mostrar anterior del anticuerpo C032 doble menos potencia que el C080 de seis meses, pero estes último seguían siendo activos contra los mutantes que consultaron resistencia la anterior.

Actividad del anticuerpo contra VOC SARS-CoV-2

Finalmente, todos los anticuerpos de la clase 2 mostraron menos actividad en presencia de la mutación de E484K junto con la combinación de K417N/E484K/N501Y. Este último se observa a menudo en VOCs reciente. Aunque C144/C051/C052 todo falló la afinidad obligatoria para la variante de E484K, los anticuerpos de seis meses C055 y C549 mostraron una afinidad y una actividad más altas contra esta substitución.

Comparado a E484K solamente, la presencia de la última combinación redujo afinidad y actividad en el caso de C549. Mientras tanto, la combinación de L455R/E484K suprimió el atascamiento y la actividad del anticuerpo en conjunto, confirmando que la presencia de dos mutaciones es necesaria permitir escape máximo del anticuerpo C549.

Para los anticuerpos de la clase 1, estas mutaciones no causaron ninguna baja de la potencia, pero la combinación de L455R/E484K causó una cierta baja, debido a la substitución anterior solamente. Con la clase 3, ninguna de esta resistencia causada, y de hecho, algunos aumentó potencia del anticuerpo. Esto sugiere que el VOC beta B.1.351 no reduzca actividad madura del anticuerpo de la clase 1 y de la clase 3.

Resistencia al otro Sarbecoviruses

Por otra parte, muchas de las mutaciones de la resistencia ocurren en las posiciones que muestran residuos variables entre la familia del sarbecovirus. Esto explica porqué estos virus no son neutralizados por los anticuerpos de un mes, pero es neutralizada por dos de los tres anticuerpos de seis meses que se pueden vencer solamente por mutaciones dos o más simultáneos.

Así, en algunos casos, la evolución del anticuerpo habilitó la neutralización de sarbecoviruses heterólogos.”

¿Cuáles eran las conclusiones?

Las conclusión de este estudio demuestran que los anticuerpos al pico SARS-CoV-2 y al RBD no sólo aumentaron su afinidad obligatoria pero ganaron potencia en la neutralización viral. Por otra parte, los anticuerpos se desarrollaron para producir cambios en los caminos por los cuales las mutaciones ocurrieron en el virus, cegando la adquisición de la resistencia viral a la neutralización y al escape inmune.

En algunos casos, la maduración del anticuerpo hizo necesario para que las substituciones múltiples ocurran antes de que el virus podría escape la neutralización. Con otros, la afinidad específica creciente aumentó la anchura de la neutralización, revistiendo variantes de circulación de la preocupación de SARS-CoV-2 y de los virus heterólogos que pertenecían a la familia del sarbecovirus.

Estas características eran debido al acontecimiento de las mutaciones que aumentaron la variabilidad de la unión del anticuerpo-RBD. El aumento de la diversidad del anticuerpo que ocurrió como resultado de relanzado o la exposición crónica a los antígenos SARS-CoV-2 lleva así a una anchura creciente de la neutralización, no sólo contra VOCs emergente pero otros coronaviruses con potencial pandémico.

Esto podría apuntar la manera a las vacunas que se convertían que inducen a niveles más altos de maduración del anticuerpo, dando por resultado mayor SHM y la diversificación del alcance del anticuerpo que reconozcan patógeno estrechamente vinculados también.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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