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Long COVID peut être dû aux bruits immunisés persistants

La maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus, qui est provoqué par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, a dévasté la santé et les systèmes économiques du monde. À partir du 6 août 2021, SARS-CoV-2 a entraîné plus de 4,3 millions de morts et infecté plus de 200 millions de personnes mondiaux. Tandis que la plupart des patients récupèrent, des sympt40mes persistants ont été à plusieurs reprises décrits.

Une étude neuve publiée sur le medRxiv* de serveur de prétirage discute des anomalies observables dans la réaction immunitaire suivant COVID-19 dans les échantillons rassemblés des patients qui ont récupéré de COVID-19. Tandis que cette altération ne semble pas affecter la réaction des anticorps, elles semblent affecter des cellules immunitaires et le profil transcriptionnel immunisé.

Étude : Perturbation à long terme du système immunitaire périphérique mois après l'infection SARS-CoV-2. Crédit d'image : levin_design/Shutterstock.com

Mouvement propre

Dans la plupart des cas, présents COVID-19 comme asymptomatiques ou avec des symptômes modérés. Hormis ces cas, beaucoup de gens infectés avec COVID-19 ont développé modérément des symptômes sévères comme la fièvre, la toux, le mal de tête, la fatigue, la diarrhée, et les bruits de l'odeur et du goût.

Une minorité significative de personnes avec COVID-19 effectuera pour développer la maladie sévère ou critique. Cela vaut particulièrement pour des personnes avec des comorbidités fondamentales telles que l'obésité, le diabète, ou la maladie cardio-vasculaire, ou qui sont plus anciens dans l'âge.

Parmi ceux qui récupèrent de COVID-19, qui comporte l'immense majorité des cas, certains enregistrent des sympt40mes persistants pendant les mois, indépendant de la gravité de leurs sympt40mes. Cette condition souvent désigné sous le nom du ` long COVID,' et a été rapportée pour affecter jusqu'à deux-tiers de patients rebutés, dans quelques études. Tandis que la plupart des long-transporteurs COVID-19 décrivent continuer la fatigue, la faiblesse musculaire, la perturbation de sommeil, l'inquiétude, et la dépression, ceux qui ont survécu la lésion pulmonaire aiguë sévère ont souvent le handicap résiduel du fonctionnement respiratoire et des découvertes anormales sur les radiographies thoraciques suivantes.

La vulgarisation des syndromes goujon-infectieux après COVID-19, virus Ebola, et COVID-19 indique que ceux-ci sont étés à la base par une anomalie persistante dans le règlement immunisé dans ces personnes.

Dans des études plus tôt, la cytométrie de flux des prises de sang périphériques des patients COVID-19 a prouvé que les cellules immunitaires innées et adaptatives changent dans leur fréquence. Par exemple, les patients récupérés avaient modifié les bornes à cellule T de CD4+ et d'activation et d'épuisement de CD8+. Des monocytes classiques de CD14+, qui appartiennent au système immunitaire inné, ont été augmentés et ont montré des profils inflammatoires. Dans ceux avec une histoire de COVID-19 sévère, des cellules dendritiques de plasmacytoid (pDCs) ont été diminuées, alors que les cellules de T de l'effecteur CD8+ étaient plus élevées que dans des contrôles sains.

Étude actuelle

L'étude actuelle a été effectuée en Australie, qui était sous des mesures strictes d'endiguement en vigueur alors à ce que l'étude a été conduite. Ces mesures ont en grande partie évité la réinfection des patients COVID-19 récupérés.

Trois aspects des réactions immunitaires à COVID-19 ont été évalués dans cette étude. Ceux-ci comprennent la production des anticorps à la pointe virale (s) et domaine récepteur-grippant (RBD), paramètres phénotypiques immunologiques multiples, ainsi que transcriptomics. Les cohortes examinées ont compris les personnes qui avaient récupéré de doux/de modéré ou de COVID-19 sévère/critique, ainsi que les contrôles sains.

Un total de 69 cas ont été vérifiés à 12, 16, et 24 semaines du premier test SARS-CoV-2 positif. Des cas, 50 ont eu une histoire de COVID-19 doux, alors que 6, 7, et 6 avaient le modéré, sévère, ou la maladie critique, respectivement. Ces résultats étaient avec 14 contrôles sains séronégatifs.

Quelles étaient les découvertes d'anticorps ?

L'étude prouve que les anticorps étaient robuste induits par COVID-19 dans les échantillons ont rassemblé six mois après la récupération de l'infection. Plus particulièrement, les titres (IgG) d'anticorps d'immunoglobuline G au S et les antigènes de RBD ont couvert une large gamme, mais sont demeurés stables au fil du temps, avec une tendance de descendre à mesure que le temps augmentait.

Cependant, les titres d'IgM et d'IgA ont diminué au fil du temps. Les Anti-RBD titres d'IgG3 et d'IgM ont montré un déclin plus rapide au fil du temps par rapport aux anticorps contre la protéine de S.

Les anti-s titres de la protéine IgG étaient plus élevés dans ceux qui avaient récupéré de la maladie sévère ou critique par rapport à des cas plus doux, à toutes les remarques de temps ou à 24 semaines seulement. On a observé des différences assimilées avec des anti-RBD anticorps, mais seulement à 24 semaines. Les titres de l'anti-s protéine totale et des anti-RBD anticorps d'IgG sont demeurés marqués partout.

(a) Timepoints de ramassage de prise de sang. (b) Âge et (c) distribution de sexe des contrôles sains (HC) par rapport à doux/à modéré et à convalescents sévères COVID-19/critiques. (d) Anti-Pointe et (e) anti-RBD IgG spécifique, titres d'IgG1, d'IgG3, d'IgM et d'IgA à 12, 16, et 24 w.p.i. Les titres de point final sont rapportés comme endroit sous la courbure (AUC). Le moyen est indiqué par les lignes noires horizontales. Les échantillons séronégatifs ont été affectés une valeur de 0,1. Les lignes tirées rouges représentent le moyen AUC + l'écart-type 2 dans le HC pour chaque isotype. (les FK) Titres d'anticorps subdivisés par gravité de la maladie. (LM) Corrélations de Pearson entre l'anti-Pointe et les anti-RBD titres de sous-classe d'anticorps à chaque timepoint. La signification statistique a été évaluée dans (B, les FK) utilisant des tests de montant luxuriant de Wilcoxon. ns= non significatif. * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.

Conclusion de cellule immunitaire

Les chercheurs ont exploré dix types de cellules immunitaires qui ont été séparées dans chaque catégorie sur les bornes fonctionnelles. Ces cellules immunitaires ont montré l'altération marquée, en particulier à 12 et 16 semaines après l'infection. Tandis que les différences dans ces phénotypes cellulaires étaient les plus importantes à 12 semaines, seulement certains ont persisté à 24 semaines.

Par exemple, les comptes de lymphocyte sont demeurés déprimés pendant jusqu'à 16 semaines suivant l'infection COVID-19, même pendant que les cellules de T de CD3+ et les cellules de B de CD19+ augmentaient. Supplémentaire, les cellules de B de mémoire de CD38+CD27+ ont montré une augmentation significative.

Réciproquement, les cellules de T de CD4+ et de CD8+ étaient réduites à 12 et 16 semaines. Ceci a été accompagné d'une réduction des pools mémoire effecteurs (EM) de CD4+, ainsi que des cellules de T centrales (CM) migratrices de la mémoire CD4+ tout au long de la période de réflexion.

Des cellules tueuses naturelles (NK) ont été également augmentées après le diagnostic COVID-19, total et phénotypes migrateurs de tissu. Des polynucléaires totaux, y compris des neutrophiles de faible (LD) densité, ont été augmentés pendant jusqu'à 16 semaines. Parmi ce dernier, ceux exprimant CXCR3+, qui indique leur transfert actif dans les tissus blessés, étaient plus élevés à 12 semaines et ont été retournés à la normale par 16 semaines. Notamment, les neutrophiles de CD14+CD16+ sont restées inférieures aux deux remarques de temps.

À 12 semaines, les niveaux de monocytes sont demeurés cohérents. Cependant, des monocytes tissu-voyageurs portant les monocytes activés et de réglementation de borne de CXCR3+, ont été élevés.

Des titres d'anticorps ont été marqués avec des polynucléaires, des cellules de NK CD16+, et des cellules de T de CD4+, proposant de ce fait qu'ils reflètent la gravité de la maladie et que chacune de ces cellules peut aider à amplifier la réaction à cellule T.

Le type 9 (Th9) de cellules d'assistant de T s'est baissé tout au long de la période de réflexion ; cependant, les cellules Th2/22 ont monté à 16 semaines. Puisque tous ces sous-ensembles sont les cellules épithélial-voyageuses, cette altération réfléchit un processus de réparation muqueux dysregulated de poumon. Cette observation pourrait également indiquer que ces cellules ont laissé la circulation périphérique à grande échelle afin d'entrer dans les sites endommagés.

Cellules Th17 et Th22 les deux proportions plus élevées montrées de cellules de T matures. Les fréquences de ces cellules étaient chronique réduites à toutes les remarques de temps, alors que leurs proportions relatives demeuraient continuelles. Celles-ci peuvent pour cette raison être impliquées dans des réactions immunitaires antivirales.

Des cellules de la mémoire Th12/Th22 ont été également augmentées à 12 semaines, de ce fait indiquant que ces cellules déterminaient la mémoire immunisée concentrée sur la guérison de tissu. Quelques sous-ensembles de cellules d'assistant folliculaires (Tfh) de T ont été élevés, comme Tfh1 et Tfh2/22.

Des cellules de réglementation de T (Tregs) qui modulent ces lignées à cellule T ont été augmentées sous leur forme de naïve au cours de l'étude ; cependant, les cellules matures étaient des jusqu'à 16 semaines chronique réduites. Les changements des sous-ensembles variés de Treg indiquent que les lignées à cellule T de réglementation folliculaires (la TFRH), qui aide règlent de Tfh et de B cellules, étaient réduites au cours de la même période ; cependant, les niveaux de ces cellules sont revenus à la normale par 24 semaines. Les cellules recruteuses de Th de signe dans le tissu enflammé ou endommagé peuvent pour cette raison continuer à opérer pendant des mois après l'infection initiale.

Pris ensemble, ce sous-ensemble immunisé a apparemment répondu à l'infection tôt. Comme virus a émigré dans le tissu, les cellules de la TFRH accrues, indiquant de ce fait leur rôle dans l'aide de cellules de B dans les centres germinaux lymphoïdes. Ces deux phases sont exigées pour une réaction antivirale robuste de cellules de B.

ThR2/22 et les sous-ensembles TfhR2/22 ont été franchement associés à la protéine d'anti-SARS-CoV-2 S et aux niveaux de RBD IgG. Ceci propose un fonctionnement anticorps-de réglementation pour cette lignée voyageuse épithéliale.

Transcriptomics

L'ARN ordonnançant les évolutions important montrées dans les gènes de voie a été exprimé après l'infection pendant jusqu'à 24 semaines suivant l'infection, indépendamment de la gravité de la maladie. Des gènes concernant la biosynthèse de ribosome, la phosphorylation oxydante, ainsi que l'activation et la signalisation de plaquette, downregulated pendant jusqu'à 16 semaines. À 24 semaines, seulement la voie d'activation de complément downregulated.

Plusieurs voies inflammatoires upregulated dans les convalescents COVID-19. L'analyse approfondie a prouvé que ces perturbations à long terme n'ont pas été expliquées par des changements d'aucune population donnée de cellule immunitaire.

Une autre approche utilisant les modules transcriptionnels de sang (BTMs) a montré cela tandis que plus de patients de récupération montraient l'activité croissante de BTM changeant de vitesse vers le profil sain de ligne zéro de contrôle, un ensemble de patients prolongés au dysregulation persistant d'exposition, même à six mois.

« Ces caractéristiques proposent des réactions inflammatoires actuelles et le dysregulation immunisé dans les convalescents COVID-19 des semaine-à-mois après infection. »

Quelles sont les implications ?

En résumé, notre analyse réseau intégrée indique un effet complexe des relations entre les populations de diffusion de cellule immunitaire, le dysregulation transcriptionnel, et les réactions immunitaires humorales dans les patients COVID-19 convalescents et fournit un moyen pour davantage d'exploration et d'enquête sur ces relations. »

De façon générale, beaucoup de convalescents sont demeurés anticorps-positifs, réagissant aux antigènes de S et de RBD pendant jusqu'à six mois après infection. Les titres d'anticorps étaient plus élevés dans ceux récupérant de la maladie sévère, qui reflète des études récentes vérifiant l'activité de neutralisation du sérum dans ces patients.

Intéressant, l'IgM et les IgG1 visent le domaine S1 de la protéine de S, de ce fait influençant le virus grippant à la cellule hôte. C'est le centre de l'activité pour la plupart des anticorps et anticorps monoclonaux de neutralisation.

Réciproquement, les anticorps IgG3 grippent au domaine S2 avec une affinité plus élevée, qui peut éviter l'entrée de virus et la formation de syncytiums. Ainsi, davantage de recherche peut se concentrer sur les rôles relatifs de ces anticorps dans la neutralisation de virus, ainsi que l'infection par un virus inhibante en évitant la fusion de membrane déclenchée par le grippement viral.

De même, quelques sous-ensembles de cellule immunitaire prolongés pour montrer l'altération marquée relativement à la ligne zéro, même à six mois. La lymphopénie a persisté jusqu'à 16 semaines, qui a été accompagnée des changements d'autres sous-ensembles à cellule T. Les cellules de B de mémoire ont également semblé demeurer activées et épuisées à trois mois.

Naïve Tregs a semblé augmenter, peut-être remettre leurs numéros qui ont été précédemment épuisés par l'inflammation et les lésions tissulaires. Ceci supporte des fenêtres actuelles que Tregs sont exigés pour moduler la réaction immunitaire et pour améliorer des processus de réparation de tissu.

TEMRA accrus Tregs sont considérés un signe d'épuisement à cellule T, mais pourraient au lieu représenter l'activité cytotoxique, migratrice, et de tissu de réglage dans un sous-ensemble d'effecteur Tregs de polyfunctional. En fait, les chercheurs commentent, leur présence peut « proposer une concurrence entre l'élimination et le réglage immunisés classiques de tissu par ces cellules en réponse aux lésions tissulaires dans les convalescents COVID-19. »

Les différences dans comment et quand de telles modifications cellulaires et transcriptionnelles retournent à la normale peuvent expliquer le long développement de COVID ; cependant, ceci requiert davantage d'étude. D'ailleurs, le dysregulation persistant est peut-être un accompagnement des réactions humorales nuies, et pour cette raison d'une immunité protectrice plus courte.

« Ces modifications au système immunitaire périphérique pourraient avoir des implications pour la façon dont les personnes récupérant de l'infection relèvent d'autres défis produits dans cette période et l'activation immunisée persistante peut également aggraver d'autres états chroniques. »

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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