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COVID lungo può essere dovuto le perturbazioni immuni persistenti

La malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, che è causato dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, ha devastato la sanità ed i sistemi economici del mondo. Il 6 agosto 2021, SARS-CoV-2 ha causato oltre 4,3 milione morti ed infettato oltre 200 milione di persone universalmente. Mentre la maggior parte dei pazienti recuperano, i sintomi persistenti sono stati descritti ripetutamente.

Un nuovo studio pubblicato sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare discute le anomalie osservabili nella risposta immunitaria che segue COVID-19 in campioni raccolti dai pazienti che hanno recuperato da COVID-19. Mentre queste alterazioni non sembrano pregiudicare la risposta dell'anticorpo, sembrano pregiudicare le celle immuni ed il profilo trascrizionale immune.

Studio: Perturbazione a lungo termine del sistema immunitario periferico mesi dopo l'infezione SARS-CoV-2. Credito di immagine: levin_design/Shutterstock.com

Sfondo

Nella maggior parte dei casi, presente COVID-19 come asintomatici o con i sintomi delicati. Oltre a questi casi, molta gente infettata con COVID-19 ha sviluppato i sintomi moderatamente severi come febbre, la tosse, l'emicrania, la stanchezza, la diarrea e le perturbazioni dell'odore e del gusto.

Una minoranza significativa delle persone con COVID-19 continuerà a sviluppare la malattia severa o critica. Ciò è particolarmente vera per le persone con i comorbidities di fondo quali l'obesità, il diabete, o la malattia cardiovascolare, o chi sono più vecchi nell'età.

Fra coloro che recupera da COVID-19, che comprende la vasta maggioranza i casi, alcuni riferiscono i sintomi persistenti per i mesi, indipendente dalla severità dei loro sintomi. Questa circostanza si riferisce a spesso come ` COVID lungo,' ed è stato riferito per pregiudicare fino a due terzi dei pazienti scaricati, in alcuni studi. Mentre la maggior parte dei a lungo trasportatori COVID-19 descrivono continuare la stanchezza, la debolezza di muscolo, la rottura di sonno, l'ansia e la depressione, coloro che ha sopravvissuto alla lesione di polmone acuta severa hanno spesso danno residuo della funzione respiratoria e dei risultati anormali sulla radiografia del torace successiva.

La comunanza delle sindromi post-contagiose dopo COVID-19, il virus di Ebola e COVID-19 indica che questi underlaid da un'anomalia persistente nel regolamento immune in queste persone.

Negli studi più iniziali, la citometria a flusso dei campioni di sangue periferici dai pazienti COVID-19 ha indicato che sia le celle immuni innate che adattabili cambiano nella loro frequenza. Per esempio, i pazienti recuperati avevano alterato gli indicatori a cellula T di CD4+ e di attivazione e di esaurimento di CD8+. I monociti classici di CD14+, che appartengono al sistema immunitario innato, sono stati aumentati e mostrato i profili infiammatori. In quelli con una cronologia di COVID-19 severo, le celle dentritiche del plasmacytoid (pDCs) sono state diminuite, mentre le celle di T dell'effettore CD8+ erano superiori a nei comandi sani.

Studio corrente

Lo studio corrente è stato effettuato in Australia, che era allora nell'ambito delle misure rigorose di contenimento in vigore a cui lo studio è stato condotto. Queste misure in gran parte hanno impedito la reinfezione dei pazienti recuperati COVID-19.

Tre aspetti delle risposte immunitarie a COVID-19 sono stati valutati in questo studio. Questi comprendono la produzione degli anticorpi alla punta virale (s) e dominio dell'ricevitore-associazione (RBD), parametri fenotipici immunologici multipli come pure transcriptomics. I gruppi esaminati hanno compreso le persone che avevano recuperato sia da delicato/moderato o COVID-19 severo/critico come pure i comandi sani.

Complessivamente 69 casi sono stati provati a 12, 16 e 24 settimane dalla prima prova positiva SARS-CoV-2. Dei casi, 50 hanno avuti rispettivamente una cronologia di COVID-19 delicato, mentre 6, 7 e 6 hanno avuti il moderato, severo, o malattia critica. Questi risultati sono stati paragonati a 14 comandi sani sieronegativi.

Che cosa erano i risultati dell'anticorpo?

Lo studio indica che gli anticorpi robusto sono stati indotti da COVID-19 in campioni hanno raccolto sei mesi dopo il recupero dall'infezione. Più specificamente, i titoli dell'anticorpo (IgG) di G dell'immunoglobulina alla S e gli antigeni di RBD hanno coperto una vasta gamma, ma sono rimanere stabili col passare del tempo, con una tendenza a andare giù mentre il tempo è aumentato.

Tuttavia, i titoli di IgA e di IgM sono diminuito col passare del tempo. I titoli Anti--RBD di IgM e di IgG3 hanno mostrato col passare del tempo un più declino rapido rispetto agli anticorpi contro la proteina di S.

I titoli anti--s di IgG della proteina erano più alti in coloro che aveva recuperato dalla malattia severa o critica rispetto ai casi più delicati, a tutti i punti di tempo o a 24 settimane soltanto. Le simili differenze sono state osservate con gli anticorpi anti--RBD, ma soltanto a 24 settimane. I titoli di proteina anti--s totale e degli anticorpi anti--RBD di IgG sono rimanere correlati interamente.

(A) Timepoints della raccolta del campione di sangue. (B) età e (C) distribuzione del sesso dei comandi sani (HC) rispetto a delicato/moderato e ai convalescents severi/critici COVID-19. (D) Anti-Punta e (E) titoli specifici anti--RBD di IgG, di IgG1, di IgG3, di IgM e di IgA a 12, 16 e 24 w.p.i. I titoli di punto finale sono riferiti come area sotto la curva (AUC). La media è denotata dalle righe nere orizzontali. A campioni sieronegativi sono stati definiti un valore di 0,1. Le linee tratteggiate rosse rappresentano il medio AUC + deviazione standard 2 in HC per ogni isotipo. (le FK) Titoli dell'anticorpo suddivisi da severità di malattia. (L-M) Correlazioni di Pearson fra la anti-Punta ed i titoli anti--RBD della sottoclasse dell'anticorpo ad ogni timepoint. Il significato statistico è stato valutato in (B, le FK) facendo uso delle prove di somma rigogliosa di Wilcoxon. ns= non significativo. * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.

Individuazione delle cellule immuni

I ricercatori hanno esplorato dieci tipi di celle immuni che sono state separate in ogni categoria sugli indicatori funzionali. Queste celle immuni indicate hanno tracciato le alterazioni, specialmente a 12 e 16 settimane dopo l'infezione. Mentre le differenze in questi fenotipi cellulari erano più prominenti a 12 settimane, solo alcune hanno persistito a 24 settimane.

Per esempio, i conteggi del linfocita sono rimanere depressi per fino a 16 settimane che seguono infezione COVID-19, proprio mentre le celle di T di CD3+ ed i linfociti B di CD19+ sono aumentato. Ulteriormente, i linfociti B di memoria di CD38+CD27+ hanno mostrato un aumento significativo.

Per contro, sia le celle di T di CD8+ che di CD4+ sono state diminuite a 12 e 16 settimane. Ciò è stata accompagnata da una riduzione dei raggruppamenti di memoria dell'effettore (EM) di CD4+ come pure dalle celle di T centrali (CM) migratori di memoria CD4+ durante il periodo di studio.

Le celle di uccisore (NK) naturali egualmente sono state aumentate dopo la diagnosi COVID-19, sia totale che fenotipi migratori del tessuto. I granulociti totali, compreso i neutrofili di densità (LD) bassa, sono stati aumentati per fino a 16 settimane. Fra gli ultimi, quelli che esprimono CXCR3+, che indica la loro migrazione attiva nei tessuti danneggiati, erano più alti a 12 settimane e sono stati rinviati al normale entro 16 settimane. Considerevolmente, i neutrofili di CD14+CD16+ sono rimanere bassi ad entrambi i punti di tempo.

A 12 settimane, i livelli dei monociti sono rimanere coerenti. Tuttavia, i monociti tessuto-viaggiatori che sopportano i monociti attivati che regolatori dell'indicatore di CXCR3+, sia, sono stati elevati.

I titoli dell'anticorpo sono stati correlati con i granulociti, le celle di NK CD16+ e le celle di T di CD4+, quindi suggerenti che sia rispecchiassero la severità di malattia che che ciascuna di queste celle può contribuire ad amplificare la risposta a cellula T.

Il tipo 9 (Th9) dei linfociti T helper è diminuito durante il periodo di studio; tuttavia, le celle Th2/22 sono aumentato a 16 settimane. Poiché tutti questi sottoinsiemi sono celle epiteliale-viaggiarici, queste alterazioni riflettono un processo di riparazione mucoso dysregulated del polmone. Questa osservazione potrebbe anche indicare che queste celle hanno lasciato la circolazione periferica su vasta scala per entrare nei siti nocivi.

Celle Th17 e Th22 entrambe le proporzioni elevate indicate delle celle di T mature. Le frequenze di queste celle sono state diminuite coerente a tutti i punti di tempo, mentre le loro proporzioni relative sono rimanere costanti. Questi possono quindi essere implicati nelle risposte immunitarie antivirali.

Le celle di memoria Th12/Th22 egualmente sono state aumentate a 12 settimane, così indicando che queste celle stavano stabilendo la memoria immune messa a fuoco sulla guarigione del tessuto. Alcuni sottoinsiemi delle celle di assistente follicolari (Tfh) di T sono stati elevati, quali Tfh1 e Tfh2/22.

Le celle regolarici di T (Tregs) che modulano questi stirpi a cellula T sono state aumentate di loro modulo del naïve attraverso il corso dello studio; tuttavia, le celle mature sono state diminuite coerente fino a 16 settimane. I cambiamenti in vari sottoinsiemi di Treg indicano che gli stirpi a cellula T regolatori follicolari (TFRH), che regolamentano sia la guida del linfocita B che di Tfh, sono stati diminuiti durante lo stesso periodo; tuttavia, i livelli di queste celle hanno ritornato al normale entro 24 settimane. Le celle di reclutamento del Th del segnale nel tessuto infiammato o nocivo possono quindi continuare a funzionare per i mesi dopo l'infezione iniziale.

Catturato insieme, questo sottoinsieme immune ha risposto apparentemente all'infezione iniziale. Mentre il virus ha migrato nel tessuto, le celle del TFRH sono aumentato, quindi indicando il loro ruolo nella guida del linfocita B all'interno dei centri germinali linfoidi. Queste due fasi sono richieste per una risposta antivirale robusta del linfocita B.

Sia ThR2/22 che i sottoinsiemi TfhR2/22 sono stati associati positivamente con la proteina di anti-SARS-CoV-2 S ed i livelli di RBD IgG. Ciò suggerisce una funzione anticorpo-regolatrice per questo stirpe viaggiatore epiteliale.

Transcriptomics

Il RNA che ordina i cambiamenti significativi indicati nei geni di modo è stato espresso dopo l'infezione per fino a 24 settimane che seguono l'infezione, indipendentemente dalla severità di malattia. I geni che comprendono la biosintesi del ribosoma, fosforilazione ossidativa come pure attivazione e segnalazione della piastrina, downregulated per fino a 16 settimane. A 24 settimane, soltanto la via di attivazione del complemento downregulated.

Parecchie vie infiammatorie upregulated nei convalescents COVID-19. Ulteriore analisi ha indicato che queste rotture a lungo termine non sono state spiegate dai cambiamenti in alcuna cella immune data popolazione.

Un altro approccio facendo uso dei moduli trascrizionali di sangue (BTMs) ha indicato che mentre più pazienti di recupero hanno mostrato l'attività aumentante di BTM che si sposta verso il profilo sano del riferimento di controllo, un insieme dei pazienti ha continuato a mostrare il dysregulation persistente, anche a sei mesi.

Questi dati suggeriscono le risposte infiammatorie in corso e il dysregulation immune nei convalescents COVID-19 settimana--mesi dopo l'infezione.„

Che cosa sono le implicazioni?

Riassumendo, la nostra analisi di rete integrata rivela un'interazione complessa delle relazioni fra fare circolare le popolazioni delle cellule immuni, il dysregulation trascrizionale e le risposte immunitarie umorali in pazienti convalescenti COVID-19 e fornisce una risorsa per ulteriori prospezione ed indagine su queste relazioni.„

In generale, molti convalescents sono rimanere anticorpo-positivi, reagendo sia agli antigeni di RBD che di S per fino a sei mesi dopo l'infezione. I titoli dell'anticorpo erano più alti in quelli che recuperano dalla malattia severa, che rispecchia gli studi recenti che studiano l'attività di neutralizzazione del siero in questi pazienti.

Interessante, IgM e IgG1 mirano al dominio S1 della proteina di S, così urtando il virus che lega alla cellula ospite. Ciò è il fuoco di attività per la maggior parte dei anticorpi di neutralizzazione e gli anticorpi monoclonali.

Per contro, gli anticorpi IgG3 legano al dominio S2 con più alta affinità, che può impedire l'entrata del virus e la formazione dei sincizi. Quindi, ulteriore ricerca può mettere a fuoco sui ruoli relativi di questi anticorpi nella neutralizzazione del virus come pure sull'infezione virale d'inibizione impedendo la fusione della membrana avviata tramite l'associazione virale.

Similmente, alcuni sottoinsiemi delle cellule immuni hanno continuato a mostrare le profonde alterazioni riguardante il riferimento, anche a sei mesi. La linfopenia ha persistito fino a 16 settimane, che è stata accompagnata dai cambiamenti in altri sottoinsiemi a cellula T. I linfociti B di memoria egualmente sono sembrato rimanere attivati ed esauriti a tre mesi.

Naïve Tregs è sembrato ampliare, forse riparare i loro numeri che precedentemente sono stati vuotati da infiammazione e da danno di tessuto. Ciò supporta i punti di vista correnti che Tregs è richiesto sia per modulare la risposta immunitaria che per migliorare i processi di riparazione del tessuto.

TEMRA aumentati Tregs sono considerati come un segno di esaurimento a cellula T, ma potrebbero invece rappresentare l'attività citotossica, migratore e del tessuto della riparazione in un sottoinsieme dell'effettore Tregs di polyfunctional. Infatti, i ricercatori commentano, la loro presenza può “suggerire una concorrenza fra soppressione e la riparazione immuni classiche del tessuto da queste celle in risposta a danno di tessuto nei convalescents COVID-19.„

Le differenze in come e quando tali cambiamenti cellulari e trascrizionali ritornano al normale possono spiegare lo sviluppo lungo di COVID; tuttavia, questo richiede ulteriore studio. Inoltre, il dysregulation persistente è forse un accompagnamento delle risposte umorali alterate e quindi di più breve immunità protettiva.

Questi cambiamenti al sistema immunitario periferico potrebbero avere implicazioni per come le persone che recuperano dall'infezione rispondono ad altre sfide incontrate in questo periodo e l'attivazione immune persistente può anche esacerbare altre circostanze croniche.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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