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COVID longo pode ser devido aos distúrbios imunes persistentes

A doença 2019 do coronavirus (COVID-19), que é causado pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), tem devastado os cuidados médicos e os sistemas económicos do mundo. O 6 de agosto de 2021, SARS-CoV-2 causou sobre 4,3 milhão mortes e contaminado sobre 200 milhões de pessoas no mundo inteiro. Quando a maioria de pacientes recuperarem, os sintomas persistentes estiveram descritos repetidamente.

Um estudo novo publicado no medRxiv* do server da pré-impressão discute anomalias perceptíveis na resposta imune que segue COVID-19 nas amostras recolhidas dos pacientes que recuperaram de COVID-19. Quando estas alterações não parecerem afectar a resposta do anticorpo, parecem afectar pilhas imunes e o perfil transcricional imune.

Estudo: Perturbação a longo prazo do sistema imunitário periférico meses após a infecção SARS-CoV-2. Crédito de imagem: levin_design/Shutterstock.com

Fundo

Na maioria dos casos, presentes COVID-19 como assintomáticos ou com sintomas suaves. Com exceção destes casos, muitos povos contaminados com COVID-19 desenvolveram sintomas moderada severos como a febre, a tosse, a dor de cabeça, o cansaço, a diarreia, e os distúrbios de cheiro e de gosto.

Uma minoria significativa dos indivíduos com COVID-19 continuará desenvolver a doença severa ou crítica. Isto é particularmente verdadeiro para indivíduos com comorbidities subjacentes tais como a obesidade, o diabetes, ou a doença cardiovascular, ou quem são mais idosos na idade.

Entre aqueles que recuperam de COVID-19, que compreende a grande maioria dos casos, alguns relatam sintomas persistentes pelos meses, independente da severidade de seus sintomas. Esta circunstância é referida frequentemente como o ` COVID longo,' e foi relatado para afectar até dois terços de pacientes descarregados, em alguns estudos. Quando a maioria dos longo-alador COVID-19 descreverem continuar o cansaço, a fraqueza de músculo, o rompimento do sono, a ansiedade, e a depressão, aqueles que sobreviveram a ferimento de pulmão agudo severo têm frequentemente o prejuízo residual da função respiratória e de resultados anormais em raios X de caixa subseqüentes.

A normalização de síndromes cargo-infecciosas após COVID-19, vírus de Ebola, e COVID-19 indica que estes underlaid por uma anomalia persistente no regulamento imune nestes indivíduos.

Em uns estudos mais adiantados, o cytometry de fluxo de amostras de sangue periféricas dos pacientes COVID-19 mostrou que as pilhas imunes inatas e adaptáveis mudam em sua freqüência. Por exemplo, os pacientes recuperados tinham alterado marcadores de célula T de CD4+ e de activação e de exaustão de CD8+. Os monocytes clássicos de CD14+, que pertencem ao sistema imunitário inato, foram aumentados e mostraram perfis inflamatórios. Naqueles com uma história de COVID-19 severo, as pilhas dendrítico do plasmacytoid (pDCs) foram diminuídas, quando as pilhas de T do effector CD8+ eram mais altas do que em controles saudáveis.

Estudo actual

O estudo actual foi realizado em Austrália, que estava sob medidas restritas da retenção na força naquele tempo em qual o estudo foi conduzido. Estas medidas impediram pela maior parte a re-infecção dos pacientes COVID-19 recuperados.

Três aspectos das respostas imunes a COVID-19 foram avaliados neste estudo. Estes incluem a produção de anticorpos ao ponto viral (s) e domínio receptor-obrigatório (RBD), parâmetros fenotípicos imunológicos múltiplos, assim como transcriptomics. As coortes testadas incluíram os indivíduos que tinham recuperado de suave/moderado ou COVID-19 severo/crítico, assim como controles saudáveis.

Um total de 69 casos foi testado em 12, 16, e 24 semanas do primeiro teste SARS-CoV-2 positivo. Dos casos, 50 tiveram uma história de COVID-19 suave, quando 6, 7, e 6 tiveram o moderado, severo, ou a doença crítica, respectivamente. Estes resultados foram comparados com os 14 controles saudáveis seronegative.

Que eram os resultados do anticorpo?

O estudo mostra que os anticorpos estiveram induzidos robusta por COVID-19 nas amostras recolheram seis meses após a recuperação da infecção. Mais especificamente, os titers do anticorpo (IgG) de G da imunoglobulina ao S e os antígenos de RBD cobriram uma vasta gama, mas permaneceram estáveis ao longo do tempo, com uma tendência ir para baixo enquanto o tempo aumentou.

Contudo, os titers de IgM e de IgA diminuíram ao longo do tempo. Os Anti-RBD titers de IgG3 e de IgM mostraram uma diminuição mais rápida ao longo do tempo em relação aos anticorpos contra a proteína de S.

Os anti-s titers de IgG da proteína eram mais altos naqueles que tinham recuperado da doença severa ou crítica em relação a uns casos mais suaves, em todos os pontos do tempo ou em 24 semanas somente. As diferenças similares foram observadas com anti-RBD anticorpos, mas somente em 24 semanas. Os titers da anti-s proteína total e de anti-RBD anticorpos de IgG permaneceram correlacionados por toda parte.

(a) Timepoints da coleção da amostra de sangue. (b) Idade e (c) distribuição do sexo de controles saudáveis (HC) em comparação com suave/moderado e convalescents COVID-19 severos/críticos. (d) Anti-Ponto e (e) anti-RBD titres específicos de IgG, de IgG1, de IgG3, de IgM e de IgA em 12, 16, e 24 w.p.i. Os titers do valor-limite são relatados como a área sob a curva (AUC). O meio é denotado pelas linhas pretas horizontais. Amostras Seronegative foram atribuídas um valor de 0,1. As linhas tracejadas vermelhas representam o médio AUC + 2 SD em HC para cada isotipo. (FK) Titres do anticorpo subdivididos pela severidade da doença. (L-M) Correlações de Pearson entre o anti-Ponto e anti-RBD titres da subclasse do anticorpo em cada timepoint. O significado estatístico foi avaliado (B, FK) em usar testes de soma florescente de Wilcoxon. ns= não-significativo. * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.

Encontrar da pilha imune

Os pesquisadores exploraram dez tipos de pilhas imunes que foram separadas em cada categoria em marcadores funcionais. Estas pilhas imunes mostradas marcaram alterações, particularmente em 12 e 16 semanas após a infecção. Quando as diferenças nestes fenótipos celulares eram as mais proeminentes em 12 semanas, simplesmente algumas persistiram a 24 semanas.

Por exemplo, as contagens do linfócito permaneceram deprimidas por até 16 semanas que seguem a infecção COVID-19, mesmo enquanto as pilhas de T de CD3+ e as pilhas de B de CD19+ aumentaram. Adicionalmente, as pilhas de B da memória de CD38+CD27+ mostraram uma elevação significativa.

Inversamente, as pilhas de T de CD4+ e de CD8+ foram reduzidas em 12 e 16 semanas. Isto foi acompanhado de uma redução em associações de memória do effector (EM) de CD4+, assim como das pilhas de T centrais (CM) migratórios da memória CD4+ ao longo do período do estudo.

As pilhas de assassino (NK) naturais foram aumentadas igualmente depois do diagnóstico COVID-19, total e fenótipos migratórios do tecido. Os granulocytes totais, incluindo neutrófilo da baixa (LD) densidade, foram aumentados por até 16 semanas. Entre os últimos, aqueles que expressam CXCR3+, que indica sua migração activa em tecidos feridos, eram mais altos em 12 semanas e foram retornados ao normal em 16 semanas. Notàvel, os neutrófilo de CD14+CD16+ permaneceram baixos em ambos os pontos do tempo.

Em 12 semanas, os níveis dos monocytes permaneceram consistentes. Contudo, os monocytes dedirecção que carregam os monocytes ativados e reguladores do marcador de CXCR3+, eram elevados.

Os titers do anticorpo foram correlacionados com os granulocytes, as pilhas de NK CD16+, e as pilhas de T de CD4+, sugerindo desse modo que espelhassem a severidade da doença e que cada um destas pilhas pode ajudar a impulsionar a resposta de célula T.

O tipo 9 das pilhas de ajudante de T (Th9) diminuiu ao longo do período do estudo; contudo, as pilhas Th2/22 aumentaram em 16 semanas. Desde que todos estes subconjuntos epitelial-estão dirigindo pilhas, estas alterações reflectem um processo mucosa dysregulated do reparo do pulmão. Esta observação poderia igualmente indicar que estas pilhas sairam da circulação periférica em grande escala a fim entrar em locais danificados.

Pilhas Th17 e Th22 ambas as proporções mais altas mostradas de pilhas de T maduras. As freqüências destas pilhas foram reduzidas consistentemente em todos os pontos do tempo, quando suas proporções relativas permaneceram constantes. Estes podem conseqüentemente ser implicados em respostas imunes antivirosas.

As pilhas da memória Th12/Th22 foram aumentadas igualmente em 12 semanas, assim indicando que estas pilhas estabeleciam a memória imune centrada sobre a cura do tecido. Alguns subconjuntos de pilhas de ajudante foliculares (Tfh) de T eram elevados, como Tfh1 e Tfh2/22.

As pilhas reguladoras de T (Tregs) que modulam estas linhagens de célula T foram aumentadas em seu formulário do naïve no decorrer do estudo; contudo, as pilhas maduras foram reduzidas consistentemente até 16 semanas. As mudanças em vários subconjuntos de Treg indicam que as linhagens de célula T reguladoras foliculares (TFRH), que regulam ajuda da pilha de Tfh e de B, estiveram reduzidas durante o mesmo período; contudo, os níveis destas pilhas retornaram ao normal em 24 semanas. As pilhas de recrutamento do Th do sinal no tecido inflamado ou danificado podem conseqüentemente continuar a operar-se por meses após a infecção inicial.

Tomado junto, este subconjunto imune respondeu aparentemente à infecção adiantada. Como o vírus migrou no tecido, as pilhas do TFRH aumentadas, desse modo indicando seu papel na ajuda da pilha de B dentro dos centros germinais lymphoid. Estas duas fases são exigidas para uma resposta robusta da pilha de B do antiviral.

ThR2/22 e os subconjuntos TfhR2/22 foram associados positivamente com a proteína de anti-SARS-CoV-2 S e os níveis de RBD IgG. Isto sugere uma função anticorpo-reguladora para esta linhagem de direcção epitelial.

Transcriptomics

O RNA que arranja em seqüência mudanças significativas mostradas nos genes da maneira foi expressado depois da infecção por até 24 semanas que seguem a infecção, independentemente da severidade da doença. Os genes que envolvem a biosíntese do ribosome, fosforilação oxidativo, assim como activação e sinalização da plaqueta, downregulated por até 16 semanas. Em 24 semanas, somente o caminho da activação do complemento downregulated.

Diversos caminhos inflamatórios upregulated nos convalescents COVID-19. A análise mais aprofundada mostrou que estes rompimentos a longo prazo não estiveram explicados por mudanças em nenhuma população dada da pilha imune.

Outros aproximam-se usando o sangue que os módulos transcricionais (BTMs) mostraram que quando mais pacientes de recuperação mostraram a actividade crescente de BTM que desloca para o perfil saudável da linha de base do controle, um grupo de pacientes continuou a mostrar o dysregulation persistente, mesmo em seis meses.

Estes dados sugerem respostas inflamatórios em curso e o dysregulation imune nos convalescents COVID-19 semana-à-meses após a infecção.”

Que são as implicações?

Em resumo, nossa análise de rede integrada revela uma interacção complexa dos relacionamentos entre a circulação de populações da pilha imune, do dysregulation transcricional, e de respostas imunes humoral nos pacientes COVID-19 convalescentes e fornece um recurso para uma exploração e uma investigação mais adicionais destes relacionamentos.”

Totais, muitos convalescents permaneceram anticorpo-positivos, reagindo aos antígenos de S e de RBD por até seis meses após a infecção. Os titers do anticorpo eram mais altos naqueles que recuperam da doença severa, que espelha os estudos recentes que investigam a actividade de neutralização do soro nestes pacientes.

Interessante, IgM e IgG1 visam o domínio S1 da proteína de S, assim impactando o vírus que liga à pilha de anfitrião. Este é o foco da actividade para a maioria de anticorpos de neutralização e anticorpos monoclonais.

Inversamente, os anticorpos IgG3 ligam ao domínio S2 com afinidade mais alta, que pode impedir a entrada do vírus e a formação dos syncytia. Assim, uma pesquisa mais adicional pode centrar-se sobre os papéis relativos destes anticorpos na neutralização do vírus, assim como a infecção de inibição do vírus impedindo a fusão da membrana provocada pelo emperramento viral.

Similarmente, alguns subconjuntos da pilha imune continuaram a mostrar alterações marcadas relativo à linha de base, mesmo em seis meses. O Lymphopenia persistiu até 16 semanas, que foi acompanhado das mudanças em outros subconjuntos de célula T. As pilhas de B da memória igualmente pareceram permanecer ativadas e esgotadas em três meses.

Naïve Tregs pareceu expandir, talvez restaurar seus números que foram esgotados previamente pela inflamação e pelo dano de tecido. Isto apoia vistas actuais que Tregs está exigido para modular a resposta imune e para aumentar processos do reparo do tecido.

TEMRA aumentados Tregs são considerados ser um sinal da exaustão de célula T, mas poderiam pelo contrário representar a actividade citotóxico, migratório, e do tecido do reparo em um subconjunto do effector Tregs do polyfunctional. De facto, os pesquisadores comentam, sua presença pode “sugerir uma competição entre a supressão e o reparo imunes clássicos do tecido por estas pilhas em resposta a dano de tecido nos convalescents COVID-19.”

As diferenças em como e quando tais mudanças celulares e transcricionais reverterem ao normal pode explicar a revelação longa de COVID; contudo, isto exige um estudo mais adicional. Além disso, o dysregulation persistente é talvez um acompanhamento de respostas humoral danificadas, e conseqüentemente de uma imunidade protectora mais curto.

Estas mudanças ao sistema imunitário periférico poderiam ter implicações para como os indivíduos que recuperam da infecção respondem a outros desafios encontrados neste período e a activação imune persistente pode igualmente agravar outras circunstâncias crônicas.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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