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COVID largo puede ser debido a las perturbaciones inmunes persistentes

La enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus, que es causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, ha devastado la atención sanitaria y los sistemas económicos del mundo. El 6 de agosto de 2021, SARS-CoV-2 ha causado sobre 4,3 millones de muertes e infectado sobre 200 millones de personas de por todo el mundo. Mientras que la mayoría de los pacientes se recuperan, los síntomas persistentes se han descrito en varias ocasiones.

Un nuevo estudio publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar discute anormalidades observables en la inmunorespuesta que sigue COVID-19 en las muestras cerco de los pacientes que se han recuperado de COVID-19. Mientras que estos cambios no aparecen afectar a la reacción del anticuerpo, aparecen afectar a las células inmunes y al perfil transcriptivo inmune.

Estudio: Perturbación a largo plazo del sistema inmune periférico meses después de la infección SARS-CoV-2. Haber de imagen: levin_design/Shutterstock.com

Fondo

En la mayoría de los casos, presentes COVID-19 como asintomáticos o con síntomas suaves. Independientemente de estos casos, mucha gente infectada con COVID-19 ha desarrollado síntomas moderado severos como fiebre, tos, dolor de cabeza, cansancio, diarrea, y perturbaciones del olor y del gusto.

Una minoría importante de individuos con COVID-19 procederá a desarrollar enfermedad severa o crítica. Esto es determinado verdad para los individuos con comorbidities subyacentes tales como obesidad, diabetes, o enfermedad cardiovascular, o quién son más viejos en edad.

Entre los que se recuperan de COVID-19, que comprende a la gran mayoría de casos, algo denuncia los síntomas persistentes por los meses, independiente de la severidad de sus síntomas. Esta condición se refiere a menudo como ` COVID largo,' y se ha denunciado para afectar a hasta dos tercios de pacientes descargados, en algunos estudios. Mientras que la mayor parte de los largo-transportistas COVID-19 describen el continuar de cansancio, de la debilidad muscular, de la desorganización del sueño, de la ansiedad, y de la depresión, los que sobrevivieron daño de pulmón agudo severo tienen a menudo debilitación residual de la función respiratoria y de conclusión anormales en radiografías del pecho subsiguientes.

El uso común de síndromes poste-infecciosos después de COVID-19, del virus de Ebola, y de COVID-19 indica que éstos son sidos la base por una anormalidad persistente en la regla inmune en estos individuos.

En estudios anteriores, el cytometry de flujo de muestras de sangre periféricas de los pacientes COVID-19 mostró que las células inmunes naturales y adaptantes cambian en su frecuencia. Por ejemplo, los pacientes recuperados habían alterado los marcadores de la activación y del agotamiento del linfocito T de CD4+ y de CD8+. Los monocitos clásicos de CD14+, que pertenecen al sistema inmune natural, fueron aumentados y mostraron perfiles inflamatorios. En ésos con una historia de COVID-19 severo, las células dendríticas del plasmacytoid (pDCs) fueron disminuidas, mientras que las células de T del determinante CD8+ eran más altas que en mandos sanos.

Estudio actual

El estudio actual fue realizado en Australia, que estaba bajo dimensiones estrictas de la contención en vigor en ese entonces en cuál conducto el estudio. Estas dimensiones previnieron en gran parte la reinfección de los pacientes recuperados COVID-19.

Tres aspectos de las inmunorespuestas a COVID-19 fueron evaluados en este estudio. Éstos incluyen la producción de anticuerpos al pico viral (s) y dominio receptor-obligatorio (RBD), los parámetros fenotípicos inmunológicos múltiples, así como transcriptomics. Las cohortes probadas incluyeron los individuos que se habían recuperado de suave/de moderado o de COVID-19 severo/crítico, así como los mandos sanos.

Un total de 69 casos fueron probados en 12, 16, y 24 semanas de la primera prueba positiva SARS-CoV-2. De los casos, 50 tenían una historia de COVID-19 suave, mientras que 6, 7, y 6 tenían el moderado, severo, o enfermedad crítica, respectivamente. Estos resultados fueron comparados con 14 mandos sanos seronegativos.

¿Cuáles eran las conclusión del anticuerpo?

El estudio muestra que los anticuerpos robusto fueron inducidos por COVID-19 en muestras cerco seis meses después de recuperarse de la infección. Más concretamente, los títulos del anticuerpo (IgG) de G de la inmunoglobulina al S y los antígenos de RBD revistieron una amplia gama, pero seguían siendo estables en un cierto plazo, con una tendencia de ir hacia abajo mientras que el tiempo aumentó.

Sin embargo, los títulos de IgM y de IgA disminuyeron en un cierto plazo. Los títulos Antis-RBD de IgG3 y de IgM mostraron una disminución más rápida en un cierto plazo con respecto a los anticuerpos contra la proteína de S.

Los títulos antis-s de IgG de la proteína eran más altos en los que se habían recuperado de enfermedad severa o crítica con respecto a casos más suaves, en todos los puntos del tiempo o en 24 semanas solamente. Las diferencias similares fueron observadas con los anticuerpos antis-RBD, pero solamente en 24 semanas. Los títulos de la proteína anti-s total y de los anticuerpos antis-RBD de IgG seguían correlacionados en todas partes.

(a) Timepoints de la colección de la muestra de sangre. (b) Edad y (c) distribución del sexo de mandos sanos (HC) con respecto a suave/a moderado y a los convalescents severos/críticos COVID-19. (d) Anti-Pico y (e) títulos específicos antis-RBD de IgG, de IgG1, de IgG3, de IgM y de IgA en 12, 16, y 24 w.p.i. Los títulos de la punto final se denuncian como área bajo la curva (AUC). El medio es denotado por las líneas negras horizontales. Las muestras seronegativas fueron destinadas un valor de 0,1. Las líneas discontinuas rojas representan el medio AUC + 2 SD en HC para cada isotipo. (FK) Títulos del anticuerpo subdivididos por severidad de la enfermedad. (L-M) Correlaciones de Pearson entre el anti-Pico y los títulos antis-RBD de la subclase del anticuerpo en cada timepoint. La significación estadística fue fijada en (B, las FK) usando pruebas de suma espesa de Wilcoxon. ns= no significativo. * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.

El encontrar de la célula inmune

Los investigadores exploraron diez tipos de células inmunes que fueron separadas en cada categoría en marcadores funcionales. Estas células inmunes mostradas marcaron cambios, determinado en 12 y 16 semanas después de la infección. Mientras que las diferencias en estos fenotipos celulares eran las más prominentes en 12 semanas, sólo algunas persistieron a 24 semanas.

Por ejemplo, las cuentas del linfocito seguían siendo deprimidas por hasta 16 semanas que seguían la infección COVID-19, incluso durante las células de T de CD3+ y las células de B de CD19+ aumentaron. Además, las células de B de la memoria de CD38+CD27+ mostraron una subida importante.

Inversamente, las células del T de CD4+ y de CD8+ fueron reducidas en 12 y 16 semanas. Esto fue acompañada por una reducción en centros comunes de memoria del determinante (EM) de CD4+, así como células de T centrales (CM) migratorias de la memoria CD4+ en el período del estudio.

Las células de asesino (NK) naturales también fueron aumentadas después de la diagnosis COVID-19, total y los fenotipos migratorios del tejido. Los granulocytes totales, incluyendo neutrófilos de la baja (LD) densidad, fueron aumentados por hasta 16 semanas. Entre estes último, ésos que expresaban CXCR3+, que indica su migración activa en tejidos heridos, eran más altos en 12 semanas y fueron vueltos a normal por 16 semanas. Notablemente, los neutrófilos de CD14+CD16+ seguían siendo inferiores en ambos puntos del tiempo.

En 12 semanas, los niveles de los monocitos seguían siendo constantes. Sin embargo, los monocitos tejido-autoguiados hacia el blanco que soportaban los monocitos activados y reguladores del marcador de CXCR3+, fueron elevados.

Los títulos del anticuerpo fueron correlacionados con granulocytes, células de NK CD16+, y células de T de CD4+, de tal modo sugiriendo que reflejan severidad de la enfermedad y que cada uno de estas células puede ayudar a reforzar la reacción del linfocito T.

El tipo 9 (Th9) de las células de ayudante de T disminuyó en el período del estudio; sin embargo, las células Th2/22 subieron en 16 semanas. Puesto que todos estos subconjuntos son células epitelial-autoguiadas hacia el blanco, estos cambios reflejan un proceso de la mucosa dysregulated de la reparación del pulmón. Esta observación podría también indicar que estas células salieron de la circulación periférica a gran escala para entrar en sitios dañados.

Células Th17 y Th22 ambas partes más elevadas mostradas de células de T maduras. Las frecuencias de estas células fueron reducidas constantemente en todos los puntos del tiempo, mientras que sus proporciones relativas seguían siendo constantes. Éstos se pueden por lo tanto implicar en inmunorespuestas antivirus.

Las células de la memoria Th12/Th22 también fueron aumentadas en 12 semanas, así indicando que estas células establecían la memoria inmune centrada en la cura del tejido. Algunos subconjuntos de células de ayudante foliculares (Tfh) de T fueron elevados, por ejemplo Tfh1 y Tfh2/22.

Las células reguladoras de T (Tregs) que modulan estos linajes del linfocito T fueron aumentadas de su forma del naïve a través del curso del estudio; sin embargo, las células maduras fueron reducidas constantemente hasta 16 semanas. Los cambios en los diversos subconjuntos de Treg indican que los linajes reguladores foliculares del linfocito T (TfhR), que regulan la ayuda de Tfh y del linfocito B, fueron reducidos durante el mismo período; sin embargo, los niveles de estas células volvieron a normal por 24 semanas. Las células de reclutamiento del Th de la señal en tejido inflamado o dañado pueden por lo tanto continuar operar por meses después de la infección inicial.

Tomado junto, este subconjunto inmune respondió al parecer a la infección temprana. Mientras que el virus emigró en el tejido, las células del TfhR aumentaron, de tal modo indicando su papel en ayuda del linfocito B dentro de los centros germinales linfoides. Estas dos fases se requieren para una reacción antivirus robusta del linfocito B.

ThR2/22 y los subconjuntos TfhR2/22 fueron asociados positivo a la proteína de anti-SARS-CoV-2 S y a los niveles de RBD IgG. Esto sugiere una función anticuerpo-reguladora para este linaje autoguiado hacia el blanco epitelial.

Transcriptomics

El ARN que ordenaba cambios importantes mostrados en los genes de la manera fue expresado después de la infección por hasta 24 semanas que seguían la infección, con independencia de severidad de la enfermedad. Los genes que implicaban biosíntesis del ribosoma, fosforilación oxidativa, así como activación y transmisión de señales de la plaqueta, downregulated por hasta 16 semanas. En 24 semanas, solamente el camino de la activación del complemento downregulated.

Varios caminos inflamatorios upregulated en los convalescents COVID-19. El análisis adicional mostró que estas desorganizaciones a largo plazo no fueron explicadas por los cambios en ninguna población dada de la célula inmune.

Otra aproximación usando los módulos transcriptivos de la sangre (BTMs) mostró que mientras que más pacientes que se recuperaban mostraron la actividad cada vez mayor de BTM cambio hacia el perfil sano de la línea de fondo del mando, un equipo de pacientes continuó mostrar el dysregulation persistente, incluso en seis meses.

Estos datos sugieren reacciones inflamatorias en curso y el dysregulation inmune en los convalescents COVID-19 los semana-a-meses después de la infección.”

¿Cuáles son las implicaciones?

En resumen, nuestro análisis de red integrado revela una interacción compleja de lazos entre la circulación de las poblaciones de la célula inmune, del dysregulation transcriptivo, y de inmunorespuestas humorales en los pacientes convalecientes COVID-19 y ofrece un recurso para la exploración y la investigación adicionales de estos lazos.”

Totales, muchos convalescents seguían siendo anticuerpo-positivos, reaccionando a los antígenos de S y de RBD por hasta seis meses después de la infección. Los títulos del anticuerpo eran más altos en ésos que se recuperaban de la enfermedad severa, que refleja los estudios recientes que investigan la actividad de neutralización del suero en estos pacientes.

Interesante, IgM e IgG1 apuntan el dominio S1 de la proteína de S, así afectando el virus que ata a la célula huesped. Éste es el foco de la actividad para la mayoría de los anticuerpos de neutralización y los anticuerpos monoclonales.

Inversamente, los anticuerpos IgG3 atan al dominio S2 con una afinidad más alta, que puede prevenir el asiento del virus y la formación de los sincitios. Así, la investigación adicional puede centrarse en el papeles relativa de estos anticuerpos en la neutralización del virus, así como la infección de inhibición del virus previniendo la fusión de la membrana accionada por el atascamiento viral.

Semejantemente, algunos subconjuntos de la célula inmune continuaron mostrar cambios marcados en relación con la línea de fondo, incluso en seis meses. La linfopenia persistió hasta 16 semanas, que fue acompañada por los cambios en otros subconjuntos del linfocito T. Las células de B de la memoria también aparecían seguir activadas y agotadas en tres meses.

Naïve Tregs aparecía desplegar, quizás restablecer sus números que fueron agotados previamente por la inflamación y el daño tisular. Esto soporta visiónes actuales que Tregs está requerido para modular la inmunorespuesta y para aumentar procesos de la reparación del tejido.

TEMRA crecientes Tregs se consideran ser un signo del agotamiento del linfocito T, pero podrían en lugar de otro representar actividad citotóxica, migratoria, y del tejido de la reparación en un subconjunto de determinante Tregs del polyfunctional. De hecho, los investigadores comentan, su presencia puede “sugerir una competencia entre la supresión y la reparación inmunes clásicas del tejido por estas células en respuesta a daño tisular en los convalescents COVID-19.”

Las diferencias en cómo y cuándo tales cambios celulares y transcriptivos invierten a normal pueden explicar el revelado largo de COVID; sin embargo, esto requiere estudio adicional. Por otra parte, el dysregulation persistente es quizás un acompañamiento de reacciones humorales empeoradas, y por lo tanto de una inmunidad protectora más corta.

Estos cambios al sistema inmune periférico podrían tener implicaciones para cómo los individuos que se recuperan de la infección responden a otros retos encontrados en este período y la activación inmune persistente puede también exacerbar otras condiciones crónicas.”

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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