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El nuevo estudio describe la enzima del exón SARS-CoV-2 que asciende resistencia antivirus

Un nuevo estudio describe la estructura de una enzima crucial presente en el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, que es el virus responsable de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus. Esta enzima, se sabe que pues el ′ de Coronavirus 3 - exoribonuclease de 5 ′ (ExoN), es una enzima que corrige que quita los nucleósidos incorrectos del ácido ribonucleico (ARN), que es el material genético de SARS-CoV-2, así asegurando la réplica fiel del genoma viral.

La introducción de nucleósidos para inhibir la enzima ARN-relacionada de la polimerasa (RdRp) de ARN es un mecanismo importante de drogas antivirus tales como remdesivir; sin embargo, la presencia de exón hace estas drogas inútiles. Por lo tanto, la exposición incompleta de la estructura del exón podía ayudar a determinar o ayuda en el revelado de las moléculas inhibitorias para acelerar final procesos de descubrimiento de la droga.

Estudio: Base estructural del reconocimiento del desequilibrio de impedancia por un SARS-CoV-2 que corrige la enzima. Haber de imagen: creativeneko/Shutterstock.com

Fondo

Hasta la fecha, no hay antivirals efectivos contra SARS-CoV-2. Sin embargo, su réplica/complejo de la transcripción (RTC) es un objetivo prometedor, junto con su base de RdRp y de otras proteínas no-estructurales (nsps). Los análogos del nucleótido como remdesivir insertan el nucleótido incorrecto en el genoma SARS-CoV-2 para arrestar la réplica; sin embargo, esta acción se puede rescatar por la actividad que corrige del exón.

Esta enzima, que se encuentra como el dominio del exón de la N-terminal de la proteína no-estructural viral 14 (nsp14), es estimulada por nsp10, que también estabiliza su estructura activa del sitio. El exón también analiza el ARN doble-trenzado viral (dsRNA), que activaría de otra manera los receptores del reconocimiento el ordenador principal-patógeno (PRRs). Esto contribuye a las capacidades inmunes del escape de SARS-CoV-2.

El estudio actual discute el atascamiento molecular de substratos por el exón, así como cómo esta enzima reconoce y quita los nucleótidos incorrecto insertados o los análogos en el cabo nuevamente de formación del ARN.

Detalles del estudio

Los científicos utilizaron un substrato del ARN de la horquilla conocido como TSP31 para explorar la actividad catalítica del exón. Esto permitió el atar al ARN pero no a la hendidura del ARN por la enzima.

Usando una combinación de la cromatografía de la talla-exclusión (SEC), la microscopia del cryo-electrón de la único-partícula (EM), y in silico los métodos, los investigadores encontraron que el complejo de nsp10-nsp14-RNA ata también a nsp8, aunque de una manera débil y dinámica. Este atascamiento asciende el atascamiento estable del substrato del ARN que permite hendidura del ARN por el exón. También aumenta la degradación del ARN en el complejo nsp10-nsp14.

Como factor común los complejos a la enzima de RdRp y del exón, nsp8 aparecen desempeñar un papel crucial en la traslación del substrato del ARN entre estas moléculas. Sin embargo, más trabajo necesitará conducto para determinar cómo nsp8 corrige los nucleótidos desequilibrados.

Cuando una forma del mutante del exón fue estudiada, la parte de la muestra contuvo la forma tetramerized del complejo de nsp10-nsp14-RNA, que aparece prevenir el atascamiento nsp8.

(a) La superposición nsp10-nsp14 del complejo SARS-CoV (azul del aciano, PDB 5C8U) y del complejo de SARS-CoV-2 nsp10-nsp14-RNA (anaranjado) ilustra los cambios conformacionales de los rizos α2-α3 y α4-α5 y un movimiento de 2,6 Å de H268 hacia el ARN sobre el atascamiento del substrato. (b) Estructura activa del sitio de SARS-CoV-2 nsp10-nsp14 (PESO) - complejo del ARN. Iones2+ del Ca, esferas verdes; agua catalítica, esfera roja. Los residuos del nucleótido en ARN del P-cabo se indican con el subíndice “P.” +1CP, - 1CP, el agua catalítica y dos iones activos del metal del sitio se sobreponen con sus densidades cryo-EM contorneadas en 10σ. (c) Estructura activa del sitio de SARS-CoV-2 nsp10-nsp14 (E191A) - complejo del ARN. Iones2+ del magnesio, esferas verdes. +1CP, - 1CP, y dos iones activos del metal del sitio se sobreponen con sus densidades cryo-EM contorneadas en 7σ.

Mecanismo del atascamiento del substrato del ARN

Los investigadores encontraron que el atascamiento del substrato del ARN al sitio activo del exón SARS-CoV-2 del complejo (WT) del wildtype nsp10-nsp14-RNA hace dos iones del metal atar al centro catalítico. Esto acciona otras reacciones que terminen el sitio activo.

La descripción detallada de las acciones recíprocas con el dsRNA sugiere que la enzima mantenga su especificidad para el substrato. Además, estos detalles ofrecen la información en la estructura del substrato en relación con el otro ARN viral y que corrige exones, así como el exón previsto SARS-CoV.

Importantemente, todos los exones del coronavirus comparten los mismos residuos de ARN-contacto en nsp14. Así, tienen el mismo mecanismo del reconocimiento del substrato.

(a) Acciones recíprocas entre el exón de SARS-CoV-2 nsp10-nsp14 y la espina dorsal del ARN T35P31. Los residuos del nucleótido en ARN del T-cabo se indican con subíndice “T,” los residuos del nucleótido en ARN del P-cabo se indican con las ligazones de hidrógeno del subíndice “P.” y los puentes de sal se muestran como líneas de puntos del gris. Los residuos del nucleótido que obran recíprocamente y de la proteína se sobreponen con sus densidades cryo-EM contorneadas en 7σ. (b) Acciones recíprocas entre el exón de SARS-CoV-2 nsp10-nsp14 y el ARN T35P31 en +1 y - posiciones de 1 nucleobases. Las ligazones de hidrógeno y los puentes de sal se muestran como líneas de puntos del gris. el π-π que empila acciones recíprocas es indicado por las líneas de puntos del verde. Los residuos del nucleótido que obran recíprocamente y de la proteína se sobreponen con sus densidades cryo-EM contorneadas en 7σ. (c) La representación superficial de la cavidad substrato-obligatoria del exón de SARS-CoV-2 nsp10-nsp14 muestra un orificio reservado en el lado del T-cabo que evita el base-emparejar en la posición del ARN +1 del substrato. Para mayor clareza, el dominio de N7-MTase de nsp14 no se muestra. (d) Representación superficial del dominio del exón de LASV NP. Un substrato completo base-emparejado del dsRNA (mostrado como historietas) está limitado en la cavidad substrato-obligatoria del exón de LASV. (e) Representación superficial del complejo del exón del político III de la DNA de Escherichia Coli. La cavidad substrato-obligatoria estrecha permite el asiento del ssDNA solamente.

Otras conclusión

Los investigadores encontraron que un ′ libre 3 - el OH del substrato del ARN es esencial para la avería Exón-mediada del ARN. Esto sugiere que el ′ 3 - los análogos del nucleótido del deoxy pueden potencialmente actuar como adaptadores efectivos de la cadena de RdRp mientras que siendo resistentes a la supresión del exón.

El exón SARS-CoV-2 también fue encontrado para validar los substratos de una sola fila del ARN (ssRNA) y del dsRNA, de tal modo indicando que la corrección del desequilibrio de impedancia in vivo puede operar en por lo menos dos maneras diferentes.

Los autores también observaron ese ARN el contener del monofosfato del remdesivir (RMP), siguiendo la incorporación del inhibidor, podrían todavía ser limitados por el exón viral. Esto está de acuerdo con encontrar que este ARN RMP-terminado sigue siendo vulnerable a la enzima, mientras que la ausencia del ExonN aumenta su susceptibilidad. Otras modificaciones deben también ser exploradas.

¿Cuáles son las implicaciones?

Este estudio discute cómo la corrección del desequilibrio de impedancia ocurre durante síntesis del ARN por el SARS-CoV-2. Los autores también aclaran qué partes de la configuración de la enzima se requieren para su reconocimiento del substrato del ARN y de la acción catalítica.

Tomados juntos, los autores ofrecen varias sugerencias en los cambios posibles que se podrían hacer en la estructura de la ribosa para prevenir resistencia Exón-mediada a los inhibidores analógicos de RdRp del nucleótido. Esta información podría ser determinado útil durante el diseño de los inhibidores potentes del exón que se pueden combinar con las drogas como el remdesivir para una acción más efectiva contra SARS-CoV-2.

Entendiendo esta estructura y los detalles moleculares de cómo los trabajos del exón pueden ayudar a conducir el revelado adicional de antivirals.”

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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