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L'étude recense le gène Foxo1 comme objectif potentiel de demande de règlement pour le lymphedema héréditaire

Une université d'étude préclinique du sud de la Floride (santé d'USF) a inopinément recensé le gène Foxo1 comme objectif potentiel de demande de règlement pour le lymphedema héréditaire. La recherche, 15 juillet publié dans le tourillon de l'investigation clinique, a été faite avec les collègues de Tulane University et l'université du Missouri.

Lymphedema -- un état chronique dans lequel le liquide lymphatique (de lymphe) s'accumule en tissu mou sous la peau, habituellement dans les armes et les pattes -- entraîne le mineur au gonflement défigurant péniblement. Primaire, ou héréditaire, le lymphedema est rare, présente à la naissance et entraîné en partie par les mutations génétiques qui règlent le développement lymphatique normal de soupape. Secondaire, ou acquis, le lymphedema est provoqué par les dégâts au système lymphatique de la chirurgie, de la radiothérapie, du traumatisme, ou de l'infection parasite. Aux États-Unis, le lymphedema affecte le plus couramment des patients de cancer du sein, présentant la prévalence s'échelonnant de 10 à 40% après le démontage et la radiothérapie de ganglion lymphatique.

Tandis que le lymphedema peut être managé avec des vêtements de massage et de compactage, aucune demande de règlement n'existe pour adresser sa cause sous-jacente : l'habillage du liquide qui sauvegarde éventuellement dans le système de lymphe comme un bassin de débordement avec une fuite bloquée. Cette lymphe stagnante déclenche une réaction inflammatoire qui peut induire le tissu conjonctif et gras pour former et durcir la peau, le mouvement limitatif et l'augmentation du risque d'infections à répétition.

L'étape plus tardive de fibrose du lymphedema ne peut pas être massée loin. La désignation d'objectifs des soupapes de lymphe tôt dans la maladie est un aspect critique en recensant un traitement efficace pour le lymphedema. Si la maladie progresse trop loin, il est difficile de renverser. »

Ying Yang, PhD, investigateur principal d'étude, professeur adjoint de la pharmacologie moléculaire et physiologie à l'université de Morsani de santé d'USF du médicament

La perte ou le dysfonctionnement de soupape qui perturbent le flux du liquide de lymphe est fortement associée au lymphedema dans les patients. Mais personne n'a découvert si des soupapes neuves peuvent être développées ou si défectueux ceux peuvent être fixes.

L'étude santé Santé d'USF prouve que les deux sont possibles.

Le groupe de M. Yang a présumé que la protéine codée par le gène Foxo1 joue une fonction clé dans la formation de soupape de lymphe basée sur une découverte plus tôt de santé d'USF des procédés de signalisation de cellules réglant la formation des soupapes de lymphe. Les chercheurs ont montré cela effaçant un gène unique -- récipient-détail lymphatique Foxo1 -- a introduit l'accroissement de nettement plus de soupapes chez de jeunes souris postnatales et souris adultes que dans des littermates de contrôle sans omission Foxo1. En outre, effacer Foxo1 dans un syndrome humain de imitation modèle de lymphedema-distichiasis de souris a entièrement remis le nombre de soupapes et la soupape fonctionnent.

« Elle était passionnante pour voir que Foxo1 est le seul gène jusqu'ici rapporté cela, une fois effacé, induit des soupapes plus lymphatiques pour former, au lieu de l'accroissement inhibant de soupape, » M. Yang a dit. « Nous avons renversé la perte de soupape et avons réparé réellement la structure et le fonctionnement des soupapes défectueuses dans un modèle génétique de mutation de lymphedema… ce type de découverte effectue une étude cliniquement appropriée. »

L'appareil circulatoire lymphatique - un parallèle de l'appareil circulatoire de vaisseau sanguin - des aides mettent à jour le reste liquide sain dans le fuselage en rassemblant et en réglant le flux du liquide supplémentaire de lymphe ce des fuites du tissu. Ce réseau complexe actionne les protéines transportantes liquides de lymphe aqueuse, les éléments nutritifs et les cellules immunitaires de toxine-destruction par le fuselage dans un sens avant de renvoyer le liquide au sang de diffusion. Les petites soupapes à l'intérieur des récipients de lymphe s'ouvrent et se ferment en réponse à la force exercée par le liquide de lymphe, la faisant avancer et évitant le flux arrière dans des tissus.

Parmi les découvertes principales d'étude :

  • La protéine FOXO1 (codé par gène Foxo1) empêche des soupapes de lymphe de se développer en supprimant beaucoup de gènes, qui contribuent collectivement au procédé multipas d'effectuer une soupape mature. FOXO1 se comporte comme un frein sur un ensemble de gènes de soupape-formation, M. Yang a dit. « Une fois que le frein est retiré, tous ces gènes peuvent maintenant être exprimés de sorte que les soupapes neuves puissent avec succès se développer. »
  • L'inactivation (coup de grâce) de Foxo1 en cellules endothéliales lymphatiques (LEC) de jeunes souris postnatales a introduit la formation de soupape aux étapes multiples. De même, effacer le LEC-détail Foxo1 chez les souris adultes a également augmenté la formation de soupape, comparée aux souris de contrôle sans coup de grâce de gène.
  • Un modèle de souris de syndrome de lymphedema-distichiasis a eu 50% moins soupapes lymphatiques et les soupapes restantes se sont fermées anormalement et ont montré le refoulement liquide. Mais quand Foxo1 a été effacé, le nombre de soupapes a grimpé jusqu'aux mêmes niveaux que ceux chez les souris saines de contrôle et la structure des soupapes défectueuses ont été remis à la normale. L'analyse approfondie a prouvé que la perte de Foxo1 également a amélioré de manière significative le fonctionnement de soupape dans ce modèle de souris de la maladie primaire humaine de lymphedema.
Source:
Journal reference:

Scallan, J.P., et al. (2021) Foxo1 deletion promotes the growth of new lymphatic valves. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI142341.