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Lo studio identifica il gene Foxo1 come obiettivo potenziale del trattamento per il lymphedema ereditario

Un'università di studio preclinico del sud di Florida (salubrità di USF) ha identificato inatteso il gene Foxo1 come obiettivo potenziale del trattamento per il lymphedema ereditario. La ricerca, pubblicata il 15 luglio nel giornale di ricerca clinica, è stata effettuata con i colleghi dalla Tulane University e l'università di Missouri.

Lymphedema -- uno stato cronico in cui il liquido linfatico (della linfa) si accumula in tessuto molle sotto l'interfaccia, solitamente nelle armi e nei cosciotti -- causa il minore penosamente a guastare il gonfiamento. Primario, o ereditario, il lymphedema è raro, presenta alla nascita e causato in parte dalle mutazioni genetiche che regolamentano lo sviluppo linfatico normale della valvola. Secondario, o acquistato, il lymphedema è causato da danneggiamento del sistema linfatico da chirurgia, dalla radioterapia, dal trauma, o dall'infezione parassitaria. Negli Stati Uniti, il lymphedema pregiudica il più comunemente i pazienti di cancro al seno, con prevalenza che varia da 10 a 40% dopo la rimozione di linfonodo e la radioterapia.

Mentre il lymphedema può essere gestito con gli indumenti di compressione e di massaggio, nessun trattamento esiste per indirizzare la sua causa fondamentale: l'accumulazione di liquido che finalmente fa un backup nel sistema linfatico come un lavandino di straripamento con un filtro bloccato. Questa linfa stagnante avvia una risposta infiammatoria che può indurre il connettivo ed il tessuto adiposo per formare ed indurire l'interfaccia, il movimento di limitazione e l'aumento del rischio di infezioni ricorrenti.

La fase successiva di fibrosi del lymphedema non può essere massaggiata via. L'ottimizzazione delle valvole della linfa presto nella malattia è un aspetto critico nell'identificazione del trattamento efficace per il lymphedema. Se la malattia progredisce troppo lontano, è difficile da invertire.„

Ying Yang, PhD, studia il ricercatore principale, l'assistente universitario di farmacologia molecolare e la fisiologia all'istituto universitario di Morsani di salubrità di USF di medicina

La perdita o la disfunzione della valvola che interrompono il flusso del liquido della linfa è associata forte con il lymphedema in pazienti. Ma nessuno ha scoperto se le nuove valvole possono svilupparsi o se difettoso un possono essere fisse.

Lo studio salubrità Salubrità di USF indica che entrambi sono possibili.

Il gruppo del Dott. Yang ha supposto che la proteina codificata dal gene Foxo1 svolgesse un ruolo chiave nella formazione della valvola della linfa basata su una scoperta più iniziale di salubrità di USF dei trattamenti di segnalazione delle cellule che gestiscono la formazione di valvole della linfa. I ricercatori hanno mostrato quello che cancella un singolo gene -- Foxo1 imbarcazione-specifico linfatico -- ha promosso la crescita di contrassegnato più valvole in sia giovani mouse postnatali che mouse adulti che nei littermates di controllo senza eliminazione Foxo1. Ancora, cancellare Foxo1 in una sindrome umana d'imitazione di modello di lymphedema-distichiasis del mouse completamente ha riparato sia il numero delle valvole che la valvola funziona.

“Era emozionante vedere che Foxo1 è il solo gene finora ha riferito che, una volta cancellato, induce le valvole più linfatiche per formarsi, invece di crescita d'inibizione della valvola,„ il Dott. Yang ha detto. “Realmente abbiamo invertito la perdita della valvola ed abbiamo riparato la struttura e la funzione delle valvole difettose in un modello genetico di mutazione del lymphedema… quel tipo di scoperta effettua uno studio clinicamente pertinente.„

L'apparato circolatorio linfatico - una parallela dell'apparato circolatorio del vaso sanguigno - guide mantiene il bilanciamento fluido sano nell'organismo raccogliendo e gestendo il flusso del liquido extra della linfa quel perdite dal tessuto. Questa rete complessa aziona le proteine di trasporto fluide, le sostanze nutrienti e tossina-distruggere della linfa acquosa le celle immuni attraverso l'organismo in una direzione prima della restituzione del liquido al sangue di circolazione. Le piccole valvole dentro i vasi linfatici si aprono e si chiudono in risposta a forza esercitata dal liquido della linfa, muovente la in avanti ed impedendo indietro sfoci nei tessuti.

Fra i risultati chiave di studio:

  • La proteina FOXO1 (codificato dal gene Foxo1) inibisce le valvole della linfa dallo sviluppo sopprimendo molti geni, che contribuiscono collettivamente al trattamento a più gradi di fabbricazione della valvola matura. FOXO1 si comporta come un freno su un insieme dei geni diformazione, il Dott. Yang ha detto. “Una volta che il freno è eliminato, tutti quei geni possono ora essere espressi in moda da potere svilupparsi con successo le nuove valvole.„
  • L'inattivazione (espulsione) di Foxo1 in celle endoteliali linfatiche (LEC) di giovani mouse postnatali ha promosso la formazione della valvola nelle fasi multiple. Inoltre, cancellare Foxo1 LEC-specifico in mouse adulti egualmente ha aumentato la formazione della valvola, confrontata ai mouse di controllo senza l'espulsione del gene.
  • Un modello del mouse della sindrome di lymphedema-distichiasis ha avuto anormalmente 50% meno valvole linfatiche e le valvole restanti chiuse e riflusso fluido esibito. Ma quando Foxo1 è stato cancellato, il numero delle valvole è aumentato agli stessi livelli di quelli nei mouse sani di controllo e nella struttura delle valvole difettose sono stati riparati al normale. Ulteriore analisi ha indicato che la perdita di Foxo1 egualmente ha migliorato significativamente la funzione della valvola in questo modello del mouse della malattia primaria umana di lymphedema.
Source:
Journal reference:

Scallan, J.P., et al. (2021) Foxo1 deletion promotes the growth of new lymphatic valves. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI142341.