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O estudo identifica o gene Foxo1 como um alvo potencial do tratamento para o lymphedema hereditário

Um estudo pré-clínico de University of South Florida (saúde de USF) identificou inesperada o gene Foxo1 como um alvo potencial do tratamento para o lymphedema hereditário. A pesquisa, publicada o 15 de julho no jornal da investigação clínica, foi feita com os colegas de Tulane University e a universidade de Missouri.

Lymphedema -- uma condição crônica em que o líquido linfático (da linfa) acumula no tecido macio sob a pele, geralmente nos braços e nos pés -- causa o menor ao inchamento dolorosa desfigurando. Preliminar, ou hereditário, o lymphedema é raro, apresenta no nascimento e causado na parte pelas mutações genéticas que regulam a revelação linfática normal da válvula. Secundário, ou adquirido, o lymphedema é causado por dano ao sistema linfático da cirurgia, da radioterapia, do traumatismo, ou da infecção parasítica. Nos E.U., o lymphedema afecta o mais geralmente pacientes de cancro da mama, com a predominância que varia de 10 a 40% após a remoção e a radioterapia do nó de linfa.

Quando o lymphedema puder ser controlado com os vestuários da massagem e da compressão, nenhum tratamento existe para endereçar sua causa subjacente: o acúmulo do líquido que suporta eventualmente no sistema da linfa como um dissipador de transbordamento com um dreno obstruído. Esta linfa estagnante provoca uma resposta inflamatório que possa induzir o tecido conexivo e adiposo para formar e endurecer a pele, o movimento de limitação e o aumento do risco de infecções periódicas.

A fase mais atrasada da fibrose do lymphedema não pode ser feita massagens afastado. Visar válvulas da linfa cedo na doença é um aspecto crítico em identificar um tratamento eficaz para o lymphedema. Se a doença progride demasiado distante, é difícil inverter.”

Ying Yang, PhD, estuda o investigador principal, o professor adjunto da farmacologia molecular e a fisiologia na faculdade de Morsani da saúde de USF da medicina

A perda ou a deficiência orgânica da válvula que interrompem o fluxo do líquido da linfa são associadas fortemente com o lymphedema nos pacientes. Mas ninguém descobriu se as válvulas novas podem ser crescidas ou se defeituoso umas podem ser fixas.

O estudo Saúde-conduzido USF mostra que ambos são possíveis.

O grupo do Dr. Yang sups que a proteína codificada pelo gene Foxo1 joga um papel chave na formação da válvula da linfa baseada em uma descoberta mais adiantada da saúde de USF dos processos da sinalização da pilha que controlam a formação de válvulas da linfa. Os pesquisadores mostraram aquele que suprime de um único gene -- Foxo1 embarcação-específico linfático -- promoveu o crescimento de marcada mais válvulas em ratos pós-natais novos e em ratos adultos do que em littermates do controle sem supressão Foxo1. Além disso, suprimir de Foxo1 em uma síndrome humana de imitação modelo do lymphedema-distichiasis do rato restaurou inteiramente o número de válvulas e a válvula funciona.

“Era emocionante ver que Foxo1 é o único gene relatou até agora que, quando suprimido, induz umas válvulas mais linfáticas para formar, em vez do crescimento de inibição da válvula,” o Dr. Yang disse. “Nós realmente invertemos a perda da válvula e reparamos a estrutura e a função de válvulas defeituosas em um modelo genético da mutação do lymphedema… esse tipo de descoberta faz um estudo clìnica relevante.”

O sistema circulatório linfático - uma paralela do sistema circulatório de vaso sanguíneo - ajudas mantem o balanço fluido saudável no corpo recolhendo e controlando o fluxo do líquido extra da linfa esse escapes do tecido. Esta rede complexa propele as proteínas levando fluidas da linfa aquosa, os nutrientes e pilhas imunes dedestruição através do corpo em um sentido antes de retornar o líquido ao sangue de circulação. As válvulas pequenas dentro das embarcações de linfa abrem e fecham-se em resposta à força exercida pelo líquido da linfa, movendo a para a frente e impedindo o fluxo inverso em tecidos.

Entre os resultados chaves do estudo:

  • A proteína FOXO1 (codificado pelo gene Foxo1) inibe válvulas da linfa de tornar-se suprimindo muitos genes, que contribuem colectivamente ao processo da multi-etapa de fazer uma válvula madura. FOXO1 comporta-se como um freio em um grupo de genes deformação, o Dr. Yang disse. “Uma vez que o freio é removido, todos aqueles genes podem agora ser expressados de modo que as válvulas novas possam com sucesso crescer.”
  • A inactivação (KO) de Foxo1 em pilhas endothelial linfáticas (LEC) de ratos pós-natais novos promoveu a formação da válvula em fases múltiplas. Igualmente, suprimir de Foxo1 LEC-específico em ratos adultos igualmente aumentou a formação da válvula, comparada aos ratos do controle sem o KO do gene.
  • Um modelo do rato da síndrome do lymphedema-distichiasis teve 50% menos válvulas linfáticas e as válvulas restantes fechados anormalmente e recuo fluido exibido. Mas quando Foxo1 foi suprimido, o número de válvulas aumentou aos mesmos níveis que aqueles em ratos saudáveis do controle e na estrutura de válvulas defeituosas foram restaurados ao normal. A análise mais aprofundada mostrou que a perda de Foxo1 igualmente melhorou significativamente a função da válvula neste modelo do rato da doença preliminar humana do lymphedema.
Source:
Journal reference:

Scallan, J.P., et al. (2021) Foxo1 deletion promotes the growth of new lymphatic valves. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI142341.