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El estudio determina el gen Foxo1 como objetivo potencial del tratamiento para el lymphedema hereditario

Una universidad del estudio preclínico del sur de la Florida (salud de USF) determinó inesperado el gen Foxo1 como objetivo potencial del tratamiento para el lymphedema hereditario. La investigación, publicada el 15 de julio en el gorrón de la investigación clínica, fue hecha con los colegas de Tulane University y la universidad de Missouri.

Lymphedema -- una condición crónica en la cual el líquido linfático (de la linfa) acumula en tejido suave bajo la piel, generalmente en las armas y los tramos -- causa al menor a la hinchazón doloroso de desfiguramiento. Primario, o hereditario, el lymphedema es raro, presenta en el nacimiento y causado en parte por las mutaciones genéticas que regulan el revelado linfático normal de la válvula. Secundario, o detectado, el lymphedema es causado por el daño al sistema linfático de la cirugía, de la radioterapia, del trauma, o de la infección parásita. En los E.E.U.U., el lymphedema afecta lo más común posible a enfermos de cáncer del pecho, con la incidencia colocando a partir del 10 hasta el 40% después de retiro del ganglio linfático y de radioterapia.

Mientras que el lymphedema se puede manejar con la ropa del masaje y de la compresión, ningún tratamiento existe para dirigir su causa subyacente: la acumulación del líquido que sostiene eventual en el sistema de la linfa como un sumidero que desborda con un desagüe cegado. Esta linfa estancada acciona una reacción inflamatoria que pueda inducir el tejido conectivo y graso para formar y para endurecer la piel, el movimiento de restricción y el aumento del riesgo de infecciones periódicas.

El escenario posterior de la fibrosis del lymphedema no se puede dar masajes de distancia. El alcance de las válvulas de la linfa temprano en la enfermedad es un aspecto crítico en determinar un tratamiento efectivo para el lymphedema. Si progresa la enfermedad demasiado lejos, es difícil invertir.”

Ying Yang, doctorado, estudia el investigador principal, el profesor adjunto de la farmacología molecular y la fisiología en la universidad de Morsani de la salud de USF del remedio

La baja o la disfunción de la válvula que rompen el flujo del líquido de la linfa se asocia fuertemente a lymphedema en pacientes. Pero nadie ha descubierto si las nuevas válvulas pueden ser crecidas o si es defectuoso unas pueden ser fijas.

El estudio Salud-llevado USF muestra que ambos son posibles.

El grupo del Dr. Yang presumió que la proteína codificada por el gen Foxo1 desempeña un papel dominante en la formación de la válvula de la linfa basada en un descubrimiento anterior de la salud de USF de los procesos de la transmisión de señales de la célula que controlan la formación de válvulas de la linfa. Los investigadores mostraron eso que suprimía un único gen -- Foxo1 buque-específico linfático -- ascendió el incremento de marcado más válvulas en ratones postnatales jovenes y ratones adultos que en littermates del mando sin la supresión Foxo1. Además, suprimir Foxo1 en un síndrome humano modelo del lymphedema-distichiasis del ratón que imitaba restableció completo el número de válvulas y la válvula funciona.

“Era emocionante ver que Foxo1 es el único gen denunció hasta ahora que, cuando está suprimido, induce a válvulas más linfáticas que formen, en vez de incremento de inhibición de la válvula,” el Dr. Yang dijo. “Invertimos baja de la válvula y reparamos real la estructura y la función de válvulas defectuosas en un modelo genético de la mutación del lymphedema… ese tipo de descubrimiento hace un estudio clínico relevante.”

El sistema circulatorio linfático - un paralelo del sistema circulatorio del vaso sanguíneo - las ayudas mantiene el equilibrio flúido sano en la carrocería cerco y controlando el flujo del líquido extra de la linfa ese las fugas de tejido. Esta red compleja propulsa las proteínas que llevan flúidas de la linfa acuosa, los alimentos y las células inmunes de toxina-destrucción a través de la carrocería en una dirección antes de volver el líquido a la sangre de circulación. Las pequeñas válvulas dentro de los buques de linfa se abren y se cierran en respuesta a la fuerza ejercida por el líquido de la linfa, moviéndola adelante y previniendo flujo atrasado en tejidos.

Entre las conclusión dominantes del estudio:

  • La proteína FOXO1 (codificado por el gen Foxo1) inhibe las válvulas de la linfa de convertirse suprimiendo muchos genes, que contribuyen colectivamente al proceso de varias fases de hacer una válvula madura. FOXO1 se comporta como un freno en un equipo de genes de válvula-formación, el Dr. Yang dijo. “Una vez que se quita el freno, todos esos genes pueden ahora ser expresados de modo que las nuevas válvulas puedan crecer con éxito.”
  • La desactivación (golpe de gracia) de Foxo1 en las células endoteliales linfáticas (LEC) de ratones postnatales jovenes ascendió la formación de la válvula en los escenarios múltiples. Asimismo, suprimir Foxo1 LEC-específico en ratones adultos también aumentó la formación de la válvula, comparada a los ratones del mando sin el golpe de gracia del gen.
  • Un modelo del ratón del síndrome del lymphedema-distichiasis tenía 50% menos válvulas linfáticas y las válvulas restantes se cerraron anormalmente y exhibieron la contracorriente flúida. Pero cuando Foxo1 fue suprimido, el número de válvulas aumentó a los mismos niveles que ésos en los ratones sanos del mando y la estructura de válvulas defectuosas fueron restablecidos a normal. El análisis adicional mostró que la baja de Foxo1 también perfeccionó importante la función de la válvula en este modelo del ratón de la enfermedad primaria humana del lymphedema.
Source:
Journal reference:

Scallan, J.P., et al. (2021) Foxo1 deletion promotes the growth of new lymphatic valves. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI142341.