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Un objectif prometteur neuf pour la thérapeutique à large spectre contre des coronaviruses

Une étude récente de Canadien et de chercheurs des USA explique comment les signes de déphasage de coronaviruses représentent un objectif viable pour développer la thérapeutique nouvelle avec l'activité à large spectre - non seulement contre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère mais contre également d'autres constituants de la famille de coronavirus. L'étude est actuellement disponible sur le serveur de prétirage de bioRxiv* tandis qu'elle subit l'inspection professionnelle.

Les manifestations périodiques des maladies zoonotiques nouvelles de coronavirus depuis 2000, particulièrement la pandémie actuelle de la maladie de coronavirus (COVID-19) provoquée par SARS-CoV-2, ont souligné la signification de la thérapeutique se développante qui ont l'activité à large spectre contre des coronaviruses.

Une communauté de la recherche a indiqué exactement un événement en génétique moléculaire connue sous le nom de décalage ribosomique programmé comme solution au problème possible. Ceci représente un mécanisme alterne de la traduction qui fusionne des protéines codées par deux cadres de lecture ouverts superposants.

En conséquence, comme toute l'utilisation de coronaviruses - 1 a programmé le décalage ribosomique (- 1 PRF) afin de traiter l'expression des protéines virales principales, le signe de déphasage en ARN messager viral (ARNm) qui stimule - 1 PRF, représente un objectif potentiel prometteur pour la thérapeutique grande.

Jusqu'ici, plusieurs études ont recensé des ligands de petite molécule avec la propension de moduler - 1 PRF dans les coronaviruses humains. Plus récent, les écrans empiriques dans SARS-CoV-2 pour la modulation ont dévoilé un certain nombre de composés que supprimez ou améliorez - 1 PRF.

Par conséquent, afin de vérifier la viabilité de cette stratégie, un organisme de recherche a abouti par M. Sneha Munshi à partir de l'université d'Alberta à Edmonton (Canada) décidé pour explorer un groupe de six ligands de petite molécule en évaluant leur activité contre les signes de déphasage des coronaviruses représentatifs de "bat" (c.-à-d., la source la plus probable des futures zoonoses), mais également contre SARS-CoV-2 et MERS-CoV.

Candidats dans des séquences coronaviral

En effectuant l'alignement multiple de séquences de 959 séquences coronaviral de "bat" de la base de données de virus de NCBI (un moyen qui fournit des caractéristiques de séquence de génome viral et des informations associées), cet organisme de recherche a établi une Commission représentative pour leur étude. De ces séquences, 48 ont eu une couverture considérable de la région de déphasage.

En outre, à l'aide de doubles-luciferase analyses de décalage, ils ont au commencement confirmé l'activité du putatif - des signes de 1 PRF d'une Commission de quatre coronaviruses sélectés comme préposés du service de la gamme des séquences trouvées jusqu'à présent en travers des coronaviruses de "bat".

Alors ils ont augmenté le gisement du potentiel - inhibiteurs de 1 PRF en examinant les médicaments approuvés par le FDA pour l'activité contre - 1 PRF dans SARS-CoV-2. En conclusion, six ligands de petite molécule ont été sélectés (basé sur des études antérieures) afin de comparer leurs effets en circuit - 1 PRF induit par une Commission de six signes coronaviral de déphasage - quatre des coronaviruses de "bat", et deux comme de SARS-CoV-2 et de MERS-CoV.

Pseudoknots des coronaviruses de
Pseudoknots des coronaviruses de "bat". (a) Forme de Pseudoknots quand les bases impaires dans une cheminée-boucle d'ARN appareillent avec un autre segment monocatenaire. (b) Les pseudoknots de CoV ont une architecture de 3 cheminées, illustrée ici pour le pseudoknot de SARS-CoV-2. (c) Arbre phylogénétique montrant cinq boîtiers de "bat" et d'être humain CoVs avec les séquences assimilées de pseudoknot. Des préposés du service de chaque boîtier étudié ici sont montrés en bleu-vert pour "bat" CoVs et rouge pour l'être humain CoVs.

Nafamostat en tant que candidat d'étoile

En un mot, les chercheurs ont observé que - 1 PRF peut être empêché considérablement pour chacun des signes de déphasage des coronaviruses de "bat", proposant qu'ils puissent tout être visés thérapeutiquement d'une façon grande de spectre. Cependant, les chercheurs ont noté que le mécanisme de l'action du - les inhibiteurs de 1 PRF n'est toujours pas complet clair.

En tous cas, après examen des effets inhibiteurs des composés vérifiés, les résultats ont prouvé que - 1 PRF peut être modéré fortement à supprimer par au moins un des inhibiteurs pour chacun des signes représentatifs de déphasage dans la Commission de contrôle.

Et tandis que quelques ligands avaient l'activité remarquable contre seulement une poignée des signes de déphasage, l'inhibiteur de la protéase de sérine connu sous le nom de nafamostat a fortement supprimé - 1 PRF dans plusieurs de elles - avec limité ou aucun effet en circuit - 1 PRF provoqué par des signes de déphasage d'autres virus qui ont été employés en tant que contrôles négatifs.

L
Activité des inhibiteurs de PRF −1 contre des signes de déphasage de CoVs différent. (a) Changez dans le rendement de PRF −1 comparé en les niveaux de la base (fig. 2) induite par 20 μM MTDB. Les Commissions restantes montrent la même chose pour (b) le valnemulin, (c) abemaciclib, (d) palbociclib, (e) merafloxacin, et (f) nafamostat. Dans chaque point de droit, des résultats pour CoVs sont affichés sur la gauche, résultats pour des contrôles de spécificité sur la droite. Les expériences ont exécuté in vitro utilisant le double-luciferase journaliste dans le lysate de réticulocyte de lapin. Les barres d'erreur représentent s.e.m de 3-7 répliques. Vignettes : constitutions chimiques des inhibiteurs.

Implications d'une grande portée

Ces résultats impliquent la possibilité de trouver les ligands de petite molécule qui empêchent - 1 PRF particulièrement en éventail grand des coronaviruses. Le nafamostat composé qui a été mis en valeur comme le meilleur candidat est, intéressant, déjà dans les tests cliniques pour le traitement de COVID-19, principalement dû à son activité identifiée comme inhibiteur de la protéase.

« En effet, il n'y avait aucune configuration évidente en termes d'efficacité contre d'alpha coronaviruses contre de bêtas coronaviruses pour les inhibiteurs l'uns des actifs contre les signes multiples de déphasage, » dites les auteurs d'étude en cet article de bioRxiv.

« Dans tous les cas, ils étaient efficaces contre au moins un alpha coronavirus et un bêta coronavirus, proposant que la famille à laquelle le coronavirus appartient ait peu d'influence sur l'efficacité de l'un de ces inhibiteurs », ils ajoutent.

Si tout va bien, les résultats comme ces derniers inciteront bien plus d'efforts de recherches en circuit - des inhibiteurs de 1 PRF à l'avenir, ainsi que leurs interactions avec des signes et des ribosomes de déphasage. Ceci, à leur tour, enrichira notre armamentarium de demande de règlement non seulement contre COVID-19 mais potentiellement d'autres maladies apparaissantes provoqués par des coronaviruses.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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