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Un nuovo obiettivo di promessa per terapeutica di vasto-spettro contro i coronaviruses

Uno studio recente dal canadese e dai ricercatori degli Stati Uniti dimostra come i segnali di alterazione dello schema di lettura dei coronaviruses rappresentano un obiettivo possibile per sviluppare la terapeutica novella con attività di vasto-spettro - non solo contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ma anche altri componenti della famiglia di coronavirus. Lo studio è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv* mentre subisce la revisione tra pari.

Gli scoppi di ricorso di malattie zoonotiche novelle di coronavirus dal 2000, particolarmente la pandemia in corso di malattia di coronavirus (COVID-19) causata da SARS-CoV-2, hanno sottolineato il significato di terapeutica di sviluppo che hanno attività di vasto-spettro contro i coronaviruses.

Una comunità di ricerca ha segnato un evento con esattezza nella genetica molecolare conosciuta come frameshifting ribosomiale programmato come soluzione possibile a questo problema. Ciò rappresenta un meccanismo alterno della traduzione che fonde le proteine codificate da due fotogrammi di lettura aperti di sovrapposizione.

Di conseguenza, come tutto l'uso dei coronaviruses - 1 ha programmato frameshifting ribosomiale (- 1 PRF) per trattare l'espressione delle proteine virali chiave, il segnale di alterazione dello schema di lettura in RNA messaggero virale (mRNA) che stimola - 1 PRF, rappresenta un obiettivo potenziale di promessa per vasta terapeutica.

Finora, parecchi studi hanno identificato i leganti della piccolo-molecola con la tendenza a modulare - 1 PRF nei coronaviruses umani. Più recentemente, gli schermi empirici in SARS-CoV-2 per modulazione hanno rivelato una serie di composti che sopprima o migliori - 1 PRF.

Quindi, per verificare l'attuabilità di questa strategia, un gruppo di ricerca piombo dal Dott. Sneha Munshi dall'università di alberta a Edmonton (Canada) decisivo per esplorare un gruppo di sei leganti della piccolo-molecola valutando la loro attività contro i segnali di alterazione dello schema di lettura dai coronaviruses rappresentativi del pipistrello (cioè, la sorgente più probabile delle zoonosi future), ma anche contro SARS-CoV-2 e MERS-CoV.

Candidati nelle sequenze coronaviral

Realizzando un allineamento multiplo di sequenza di 959 sequenze coronaviral del pipistrello dal database del virus di NCBI (una risorsa che fornisce i dati virali di sequenza del genoma ed informazioni associate), questo gruppo di ricerca ha costruito un comitato rappresentativo per il loro studio. Di queste sequenze, 48 hanno avuti una copertura sostanziale della regione di alterazione dello schema di lettura.

Ancora, usando le analisi doppie-luciferase di frameshifting, inizialmente hanno confermato l'attività del presunto - i segnali di 1 PRF da un comitato di quattro coronaviruses selezionati come rappresentanti dell'intervallo delle sequenze trovate fin qui attraverso i coronaviruses del pipistrello.

Poi hanno aumentato il raggruppamento di potenziale - gli inibitori di 1 PRF schermando le droghe approvate dalla FDA per attività contro - 1 PRF in SARS-CoV-2. Per concludere, sei leganti della piccolo-molecola sono stati selezionati (basato sugli studi priori) per confrontare i loro effetti sopra - 1 PRF indotto da un comitato di sei segnali coronaviral di alterazione dello schema di lettura - quattro dai coronaviruses del pipistrello e due come da SARS-CoV-2 e da MERS-CoV.

Pseudoknots dai coronaviruses del pipistrello. (A) Modulo di Pseudoknots quando le basi spaiate su un ciclo del gambo del RNA accoppiano con un altro segmento unico incagliato. (B) gli pseudoknots di CoV hanno un
Pseudoknots dai coronaviruses del pipistrello. (A) Modulo di Pseudoknots quando le basi spaiate su un gambo-ciclo del RNA accoppiano con un altro segmento unico incagliato. (B) gli pseudoknots di CoV hanno un'architettura di 3 gambi, illustrata qui per lo pseudoknot da SARS-CoV-2. (C) albero filogenetico che mostra cinque cluster del pipistrello e dell'essere umano CoVs con le simili sequenze dello pseudoknot. I rappresentanti da ogni cluster studiato qui sono indicati in ciano per il pipistrello CoVs e nel rosso per l'essere umano CoVs.

Nafamostat come il candidato della stella

In breve, i ricercatori hanno osservato che - 1 PRF può essere inibito sostanzialmente per ciascuno dei segnali di alterazione dello schema di lettura dai coronaviruses del pipistrello, suggerendo che possano tutti essere mirati a dal punto di vista terapeutico in un vasto modo di spettro. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che il meccanismo di atto del - gli inibitori di 1 PRF non è ancora completamente chiari.

Comunque, dopo l'esame degli effetti inibitori dei composti provati, i risultati hanno indicato che - 1 PRF può essere moderato al soppresso a forte almeno da uno degli inibitori per ciascuno dei segnali rappresentativi di alterazione dello schema di lettura nel comitato di prova.

E mentre alcuni leganti hanno avuti attività considerevole contro soltanto una manciata dei segnali di alterazione dello schema di lettura, l'inibitore di proteasi della serina conosciuto come nafamostat ha soppresso forte - 1 PRF in varie di loro - con limitato o nessun effetto sopra - 1 PRF causato dai segnali di alterazione dello schema di lettura da altri virus che sono stati usati come comandi negativi.

L
Attività degli inibitori di PRF −1 contro i segnali di alterazione dello schema di lettura da CoVs differente. (A) Cambi nel risparmio di temi di PRF −1 confrontato ai livelli basali (fig. 2) indotta 20 da μM MTDB. I comitati restanti mostrano lo stessi per (B) valnemulin, (C) abemaciclib, (D) palbociclib, (E) merafloxacin e (F) nafamostat. In ogni argomento, i risultati per CoVs sono indicati su sinistra, risultati per i comandi di specificità sulla destra. Gli esperimenti hanno eseguito in vitro facendo uso del reporter doppio-luciferase nel lysate della reticolocitaria del coniglio. Le barre di errore rappresentano s.e.m da 3-7 repliche. Inserzioni: strutture chimiche degli inibitori.

Implicazioni ampie

Questi risultati implicano la possibilità di individuazione dei leganti della piccolo-molecola che inibiscono - 1 PRF specificamente in una vasta gamma di coronaviruses. Il nafamostat composto che è stato evidenziato come il migliore candidato è, interessante, già nei test clinici per trattare COVID-19, soprattutto dovuto la sua attività riconosciuta come inibitore di proteasi.

“Effettivamente, non c'erano reticoli ovvi in termini di efficacia contro gli alfa coronaviruses contro i beta coronaviruses per c'è ne degli inibitori attivi contro i segnali multipli di alterazione dello schema di lettura,„ dica gli autori di studio in questo documento del bioRxiv.

“In ogni caso, erano efficaci contro almeno un alfa coronavirus ed un beta coronavirus, suggerente che la famiglia a cui il coronavirus appartiene abbia poca influenza sull'efficacia di qualcuno di questi inibitori„, aggiungono.

Eventualmente, i risultati come questi richiederanno ancor più sforzi della ricerca sopra - gli inibitori di 1 PRF in futuro come pure le loro interazioni con i segnali ed i ribosomi di alterazione dello schema di lettura. Ciò, a sua volta, arricchirà il nostro armamentario del trattamento non solo contro COVID-19 ma potenzialmente altre malattie emergenti causati dai coronaviruses.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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