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Um alvo prometedor novo para a terapêutica do largo-espectro contra coronaviruses

Um estudo recente pelo canadense e pelos pesquisadores dos E.U. demonstra como os sinais do frameshift dos coronaviruses representam um alvo viável para desenvolver a terapêutica nova com a actividade do largo-espectro - não somente contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) mas igualmente outros componentes da família do coronavirus. O estudo está actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv* quando se submeter à revisão paritária.

As manifestações de retorno de doenças zoonotic novas do coronavirus desde 2000, especialmente a pandemia em curso da doença do coronavirus (COVID-19) causada por SARS-CoV-2, underscored o significado da terapêutica tornando-se que têm a actividade do largo-espectro contra coronaviruses.

Uma comunidade de pesquisa localizou um evento na genética molecular conhecida como frameshifting ribosomal programado como uma solução possível a este problema. Isto representa um mecanismo alternativo da tradução que funde as proteínas codificadas por dois quadros de leitura abertos de sobreposição.

Conseqüentemente, como todo o uso dos coronaviruses - 1 programou frameshifting ribosomal (- 1 PRF) a fim segurar a expressão das proteínas virais chaves, o sinal do frameshift no RNA de mensageiro viral (mRNA) que estimula - 1 PRF, representa um alvo potencial prometedor para a terapêutica larga.

Até aqui, diversos estudos identificaram ligantes da pequeno-molécula com a propensão modular - 1 PRF em coronaviruses humanos. Mais recentemente, as telas empíricas em SARS-CoV-2 para a modulação revelaram um número de compostos que suprima ou aumente - 1 PRF.

Daqui, a fim testar a viabilidade desta estratégia, um grupo de investigação conduziu pelo Dr. Sneha Munshi da universidade de Alberta em Edmonton (Canadá) decidido explorar um grupo de seis ligantes da pequeno-molécula avaliando sua actividade contra os sinais do frameshift dos coronaviruses representativos do bastão (isto é, a fonte a mais provável dos zoonoses futuros), mas igualmente contra SARS-CoV-2 e MERS-CoV.

Candidatos em seqüências coronaviral

Executando um alinhamento múltiplo da seqüência de 959 seqüências coronaviral do bastão da base de dados do vírus de NCBI (um recurso que fornece dados virais da seqüência do genoma e informação associada), este grupo de investigação construiu um painel representativo para seu estudo. Destas seqüências, 48 tiveram uma cobertura substancial da região do frameshift.

Além disso, usando ensaios duplos-luciferase de frameshifting, têm confirmado inicialmente a actividade do putativo - sinais de 1 PRF de um painel de quatro coronaviruses selecionados como representantes da escala das seqüências encontradas até agora através dos coronaviruses do bastão.

Têm aumentado então a associação do potencial - inibidores de 1 PRF selecionando drogas aprovados pelo FDA para a actividade contra - 1 PRF em SARS-CoV-2. Finalmente, seis ligantes da pequeno-molécula foram seleccionadas (baseado em estudos prévios) a fim comparar sobre seus efeitos - 1 PRF induzido por um painel de seis sinais coronaviral do frameshift - quatro dos coronaviruses do bastão, e dois como de SARS-CoV-2 e de MERS-CoV.

Pseudoknots dos coronaviruses do bastão. (a) Formulário de Pseudoknots quando as bases desirmanadas em um laço da haste do RNA se emparelharem com um outro segmento único-encalhado. (b) Os pseudoknots de CoV têm uma arquitetura de 3 hastes, ilustrada aqui para o pseudoknot de SARS-CoV-2. (c) Árvore filogenética que mostra cinco conjuntos do bastão e do ser humano CoVs com seqüências similares do pseudoknot. Os representantes de cada conjunto estudado aqui são mostrados em ciano para o bastão CoVs e no vermelho para o ser humano CoVs.
Pseudoknots dos coronaviruses do bastão. (a) Formulário de Pseudoknots quando as bases desirmanadas em um haste-laço do RNA se emparelharem com um outro segmento único-encalhado. (b) Os pseudoknots de CoV têm uma arquitetura de 3 hastes, ilustrada aqui para o pseudoknot de SARS-CoV-2. (c) Árvore filogenética que mostra cinco conjuntos do bastão e do ser humano CoVs com seqüências similares do pseudoknot. Os representantes de cada conjunto estudado aqui são mostrados em ciano para o bastão CoVs e no vermelho para o ser humano CoVs.

Nafamostat como o candidato da estrela

Em resumo, os pesquisadores observaram que - 1 PRF pode ser inibido substancialmente para cada um dos sinais do frameshift dos coronaviruses do bastão, sugerindo que possam tudo ser visados terapêutica em uma maneira larga do espectro. Contudo, os pesquisadores notaram que o mecanismo da acção do - os inibidores de 1 PRF não são ainda completamente claros.

Em todo caso, após ter examinado os efeitos inibitórios dos compostos testados, os resultados mostraram que - 1 PRF pode ser moderado ao suprimido fortemente pelo menos por um dos inibidores para cada um dos sinais representativos do frameshift no painel de teste.

E quando algumas ligantes tiveram a actividade notável contra somente um punhado dos sinais do frameshift, o inibidor de protease do serine conhecido como o nafamostat suprimiu fortemente - 1 PRF em diversa deles - com limitado ou nenhum efeito sobre - 1 PRF causado por sinais do frameshift de outros vírus que foram usados como controles negativos.

A actividade de inibidores do PRF −1 contra o frameshift sinaliza de CoVs diferente. (a) Mude na eficiência do PRF −1 comparada aos níveis básicos (Fig. 2) induzidos 20 pelo μM MTDB. Os painéis restantes mostram o mesmos para (b) o valnemulin, (c) abemaciclib, (d) palbociclib, (e) merafloxacin, e (f) nafamostat. Em cada argumento, os resultados para CoVs são mostrados na esquerda, resultados para controles da especificidade no direito. As experiências executaram in vitro usando o repórter duplo-luciferase no lysate do reticulocyte do coelho. As barras de erro representam s.e.m de 3-7 replicates. Inserir: estruturas químicas dos inibidores.
Actividade de inibidores do PRF −1 contra sinais do frameshift de CoVs diferente. (a) Mude na eficiência do PRF −1 comparada aos níveis básicos (Fig. 2) induzidos 20 pelo μM MTDB. Os painéis restantes mostram o mesmos para (b) o valnemulin, (c) abemaciclib, (d) palbociclib, (e) merafloxacin, e (f) nafamostat. Em cada argumento, os resultados para CoVs são mostrados na esquerda, resultados para controles da especificidade no direito. As experiências executaram in vitro usando o repórter duplo-luciferase no lysate do reticulocyte do coelho. As barras de erro representam s.e.m de 3-7 replicates. Inserir: estruturas químicas dos inibidores.

Implicações de grande envergadura

Estes resultados implicam a possibilidade de encontrar as ligantes da pequeno-molécula que inibem - 1 PRF especificamente em um espectro largo dos coronaviruses. O nafamostat composto que foi destacado como o melhor candidato está, interessante, já nos ensaios clínicos para tratar COVID-19, primeiramente devido a sua actividade reconhecida como um inibidor de protease.

“Certamente, não havia nenhum teste padrão óbvio em termos da eficácia contra coronaviruses alfa contra beta coronaviruses para alguns dos inibidores activos contra sinais múltiplos do frameshift,” diga autores do estudo neste papel do bioRxiv.

“Em todos os casos, eram eficazes contra pelo menos um coronavirus alfa e um beta coronavirus, sugerindo que a família a que o coronavirus pertence tenha pouca influência na eficácia de qualquens um inibidores”, adicionam.

Esperançosamente, os resultados como estes alertarão ainda mais esforços da pesquisa sobre - inibidores de 1 PRF no futuro, assim como suas interacções com sinais e ribosomes do frameshift. Isto, por sua vez, enriquecerá nosso armamentarium do tratamento não somente contra COVID-19 mas potencial outras doenças emergentes causados por coronaviruses.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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