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Un nuevo objetivo prometedor para la terapéutica del amplio-espectro contra coronaviruses

Un estudio reciente del canadiense y de los investigadores de los E.E.U.U. demuestra cómo las señales del mutágeno 'frameshift' de coronaviruses representan un objetivo viable para desarrollar la terapéutica nueva con actividad del amplio-espectro - no sólo contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática pero también otros componentes de la familia del coronavirus. El estudio está actualmente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv* mientras que experimenta la revisión paritaria.

Los brotes que se repetían de enfermedades zoonóticas nuevas del coronavirus desde 2000, especialmente el pandémico en curso de la enfermedad del coronavirus (COVID-19) causado por SARS-CoV-2, han subrayado la significación de la terapéutica que se convertía que tienen actividad del amplio-espectro contra coronaviruses.

Una comunidad de investigación estableció claramente una acción en la genética molecular conocida como frameshifting ribosomal programado como solución posible a este problema. Esto representa un mecanismo alterno de la traslación que combina las proteínas codificadas por dos marcos de lectura abiertos que recubren.

Por lo tanto, como todo el uso de los coronaviruses - 1 programó frameshifting ribosomal (- 1 PRF) para manejar la expresión de las proteínas virales dominantes, la señal del mutágeno 'frameshift' en el ARN de mensajero viral (mRNA) que estimula - 1 PRF, representa objetivos potenciales prometedores para la terapéutica amplia.

Hasta el momento, varios estudios han determinado ligands de la pequeño-molécula con la propensión a modular - 1 PRF en coronaviruses humanos. Más recientemente, las pantallas empíricas en SARS-CoV-2 para la modulación han revelado varias composiciones que suprima o aumente - 1 PRF.

Por lo tanto, para probar la viabilidad de esta estrategia, un grupo de investigación llevó por el Dr. Sneha Munshi de la universidad de Alberta en Edmonton (Canadá) decidida para explorar un grupo de seis ligands de la pequeño-molécula evaluando su actividad contra las señales del mutágeno 'frameshift' de los coronaviruses representativos del palo (es decir, la fuente más probable de las zoonosis futuras), pero también contra SARS-CoV-2 y MERS-CoV.

Candidatos en series coronaviral

Realizando la alineación múltiple de la serie de 959 series coronaviral del palo de la base de datos del virus de NCBI (un recurso que ofrece datos virales de la serie del genoma y la información asociada), este grupo de investigación ha construido un panel representativo para su estudio. De estas series, 48 tenían un abrigo sustancial de la región del mutágeno 'frameshift'.

Además, usando análisis dobles-luciferase de frameshifting, han confirmado inicialmente la actividad del supuesto - las señales de 1 PRF de un panel de cuatro coronaviruses seleccionados como representantes del alcance de las series encontradas hasta la fecha a través de coronaviruses del palo.

Entonces han aumentado el centro común del potencial - inhibidores de 1 PRF revisando las drogas aprobadas por la FDA para la actividad contra - 1 PRF en SARS-CoV-2. Finalmente, seis ligands de la pequeño-molécula fueron seleccionados (basado en estudios anteriores) para comparar sus efectos conectado - 1 PRF inducido por un panel de seis señales coronaviral del mutágeno 'frameshift' - cuatro de coronaviruses del palo, y dos como de SARS-CoV-2 y de MERS-CoV.

Pseudoknots de coronaviruses del palo. (a) Forma de Pseudoknots cuando las bases desparejadas en un rizo del vástago del ARN emparejan con otro segmento de una sola fila. (b) Los pseudoknots de CoV tienen una configuración de 3 vástagos, ilustrada aquí para el pseudoknot de SARS-CoV-2. (c) Árbol filogenético que muestra cinco atados del palo y del ser humano CoVs con series similares del pseudoknot. Los representantes de cada atado estudiado aquí se muestran en color cianita para el palo CoVs y el rojo para el ser humano CoVs.
Pseudoknots de coronaviruses del palo. (a) Forma de Pseudoknots cuando las bases desparejadas en un vástago-rizo del ARN emparejan con otro segmento de una sola fila. (b) Los pseudoknots de CoV tienen una configuración de 3 vástagos, ilustrada aquí para el pseudoknot de SARS-CoV-2. (c) Árbol filogenético que muestra cinco atados del palo y del ser humano CoVs con series similares del pseudoknot. Los representantes de cada atado estudiado aquí se muestran en color cianita para el palo CoVs y el rojo para el ser humano CoVs.

Nafamostat como el candidato de la estrella

En pocas palabras, los investigadores han observado que - 1 PRF se puede inhibir substancialmente para cada uno de las señales del mutágeno 'frameshift' de coronaviruses del palo, sugiriendo que pueden todos ser apuntados terapéutico de una manera amplia del espectro. Sin embargo, los investigadores han observado que el mecanismo de la acción del - los inhibidores de 1 PRF todavía no están totalmente sin obstrucción.

En todo caso, después de examinar los efectos inhibitorios de las composiciones probadas, los resultados han mostrado que - 1 PRF puede ser moderado a suprimido fuertemente por por lo menos uno de los inhibidores para cada uno de las señales representativas del mutágeno 'frameshift' en el panel de prueba.

Y mientras que algunos ligands tenían actividad significativa contra solamente un puñado de las señales del mutágeno 'frameshift', el inhibidor de proteasa de la serina conocido como nafamostat suprimió fuertemente - 1 PRF en varios de ellos - con limitado o ningún efecto conectado - 1 PRF causado por las señales del mutágeno 'frameshift' de otros virus que se han utilizado como mandos negativos.

La actividad de los inhibidores del PRF −1 contra mutágeno
Actividad de los inhibidores del PRF −1 contra señales del mutágeno 'frameshift' de diverso CoVs. (a) Cambie en la eficiencia del PRF −1 comparada a los niveles básicos (fig. 2) inducida por 20 el μM MTDB. Los paneles restantes muestran lo mismo para (b) el valnemulin, (c) abemaciclib, (d) palbociclib, (e) merafloxacin, y (f) nafamostat. En cada caso, los resultados para CoVs se muestran en la izquierda, resultados para los mandos de la especificidad en la derecha. Los experimentos se realizaron in vitro usando reportero doble-luciferase en lysate del reticulocyte del conejo. Las barras de desvío representan s.e.m a partir de 3-7 réplicas. Inserciones: estructuras químicas de inhibidores.

Implicaciones de gran envergadura

Estos resultados implican la posibilidad de encontrar los ligands de la pequeño-molécula que inhiben - 1 PRF específicamente en un espectro amplio de coronaviruses. El nafamostat compuesto que fue destacado como el mejor candidato está, interesante, ya en las juicios clínicas para tratar COVID-19, sobre todo debido a su actividad reconocida como inhibidor de proteasa.

“De hecho, no había configuraciones obvias en términos de eficacia contra coronaviruses alfa comparado con los coronaviruses beta para los inhibidores uces de los activos contra señales múltiples del mutágeno 'frameshift',” diga a los autores del estudio en este papel del bioRxiv.

“En todos los casos, eran efectiva contra por lo menos un coronavirus alfa y un coronavirus beta, sugiriendo que la familia a quien el coronavirus pertenece tenga poca influencia en la eficacia de ninguno de estos inhibidores”, agregan.

Esperanzadamente, los resultados como éstos incitarán aún más esfuerzos de la investigación conectado - los inhibidores de 1 PRF en el futuro, así como sus acciones recíprocas con las señales y los ribosomas del mutágeno 'frameshift'. Esto, a su vez, enriquecerá nuestro armamentarium del tratamiento no sólo contra COVID-19 pero potencialmente otras enfermedades emergentes causados por los coronaviruses.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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