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Les mutations géniques spécifiques de leucémie exercent des effets divergents sur la réparation de l'ADN et la sensibilité aux inhibiteurs de PARP

Dans une étude récente publiée dans la cancérologie, les chercheurs de l'institut de cancer de Fels pour le médicament personnalisé à l'École de Médecine de Lewis Katz à Temple University et au centre de lutte contre le cancer de chasse de Fox ont recensé les mutations géniques spécifiques de leucémie et les mécanismes par lesquels ils règlent la réparation de l'ADN et répondent aux inhibiteurs de PARP.

La leucémie est un cancer de la moelle osseuse et des globules sanguins, et sa demande de règlement normale concerne habituellement les médicaments qui endommagent l'ADN de la leucémie et des cellules normales. Les inhibiteurs de PARP sont un type de traitement visé qui sont employés pour induire le pouvoir de destruction synthétique dans les cancers transportant les mutations BRCA1/BRCA2, qui sont rares dans les leucémies. Ils font ceci en empêchant des cellules cancéreuses de reconstruire leur ADN endommagé avec l'effet minimal sur les cellules normales. Le pouvoir de destruction synthétique se rapporte aux cas dans lesquels l'inactivation de deux résultats de gènes dans la mort cellulaire mais l'inactivation seulement d'un de ces gènes ne fait pas.

Nous avons conçu une stratégie de sorte que nous puissions tirer profit du fait que les cellules de leucémie réparent l'ADN des chemins plus efficaces mais plus différents des cellules normales. »

Tomasz Skorski, DM, PhD, DSc, auteur supérieur sur l'étude et directeur de l'institut de cancer de Fels pour le médicament personnalisé à l'École de Médecine de Lewis Katz

« Un des éléments clé est que nous trouvons que les voies spécifiques les cellules de leucémie des patients particuliers réparent l'ADN qui est endommagé. L'hospitalisé A de cellules de leucémie peut réparer l'ADN à l'aide de différents mécanismes que l'hospitalisé B, » il a dit. « Ainsi il est important de recenser comment les cellules de leucémie dans le patient A et le B patient réparent les dégâts d'ADN et ce qui est différent entre les cellules normales dans ces patients et les cellules de leucémie. »

La compréhension de ces différences est critique de sorte que les chercheurs puissent alors viser ces voies avec des médicaments spécifiques, tels que des inhibiteurs de PARP, Skorski a dit. Dans l'étude, Skorski et collègues pouvaient indiquer exactement des différences entre les voies de réparation de l'ADN dans les patients présentant deux mutations différentes.

« La première mutation recensée en cet article est dans le gène TET2 et l'autre est dans le gène de DNMT3A. Le produit de ces gènes affectent comment d'autres gènes sont exprimés comprenant des gènes de réglage des dégâts d'ADN, » a dit Skorski. « Ce qui nous avons trouvé est que les patients présentant les mutations TET2 sont extrêmement sensibles au pouvoir de destruction synthétique déclenché par des inhibiteurs de PARP. En attendant les patients présentant la mutation de DNMT3A sont résistants. Nous avons également recensé les mécanismes par lesquels ceci se produit. »

Skorski a dit que les découvertes de cette étude peuvent être utiles en développant des traitements personnalisés neufs réglés pour des patients présentant des leucémies transportant les mutations TET2. Il travaille actuel à développer un test clinique pour explorer plus plus loin comment cette information peut être appliquée.

Source:
Journal reference:

Maifrede, S., et al. (2021) TET2 and DNMT3A Mutations Exert Divergent Effects on DNA Repair and Sensitivity of Leukemia Cells to PARP Inhibitors. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3761.