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Le mutazioni genetiche specifiche di leucemia esercitano gli effetti divergenti sulla riparazione e sulla sensibilità del DNA agli inibitori di PARP

In uno studio recente pubblicato nella ricerca sul cancro, i ricercatori dall'istituto del Cancro di Fels per medicina personale alla scuola di medicina di Lewis Katz alla Temple University ed al centro del Cancro dell'inseguimento di Fox hanno identificato le mutazioni genetiche specifiche di leucemia ed i meccanismi da cui regolamentano la riparazione del DNA e rispondono agli inibitori di PARP.

La leucemia è un cancro del midollo osseo e dei globuli ed il suo trattamento standard comprende solitamente le droghe che danneggiano il DNA sia della leucemia che delle celle normali. Gli inibitori di PARP sono un tipo di terapia mirata a che sono usati per indurre la mortalità sintetica nei cancri che portano le mutazioni BRCA1/BRCA2, che sono rare nelle leucemie. Fanno questo impedendo alle cellule tumorali di ricostruire il loro DNA nocivo con effetto minimo sulle celle normali. La mortalità sintetica si riferisce ai casi in cui un'inattivazione di due risultati dei geni nella morte delle cellule ma l'inattivazione di soltanto uno di quei geni non fa.

Abbiamo progettato una strategia in moda da poterci approfittare noi del fatto che le celle di leucemia riparano il DNA in più efficace ma i modi diversi dalle celle normali.„

Tomasz Skorski, MD, PhD, DSc, autore senior sullo studio e Direttore dell'istituto del Cancro di Fels per medicina personale alla scuola di medicina di Lewis Katz

“Uno degli elementi chiave è che troviamo che i modi specifici le celle di leucemia dai pazienti particolari riparano il DNA che è danneggiato. Il ricoverato A delle cellule di leucemia può riparare il DNA usando i meccanismi differenti che ricoverato B,„ ha detto. “Così è importante identificare come le celle di leucemia sia in paziente A che in B paziente riparano il danno del DNA e che cosa è differente fra le celle normali in questi pazienti e le celle di leucemia.„

La comprensione delle queste differenze è critica in moda da potere poi mirare i ricercatori a queste vie con le droghe specifiche, quali gli inibitori di PARP, Skorski ha detto. Nello studio, Skorski ed i colleghi potevano segnare le differenze con esattezza fra le vie della riparazione del DNA in pazienti con due mutazioni differenti.

“La prima mutazione identificata in questo documento è nel gene TET2 e l'altra è nel gene di DNMT3A. Il prodotto di questi geni pregiudica come altri geni sono espressi compreso i geni della riparazione di danno del DNA,„ ha detto Skorski. “Che cosa abbiamo trovato è che i pazienti con le mutazioni TET2 sono estremamente sensibili a mortalità sintetica avviata dagli inibitori di PARP. Nel frattempo i pazienti con la mutazione di DNMT3A sono resistenti. Egualmente abbiamo identificato i meccanismi da cui questo si presenta.„

Skorski ha detto che i risultati da questo studio possono essere utili nello sviluppare le nuove terapie personali adattate per i pazienti con le leucemie che portano le mutazioni TET2. Corrente sta lavorando a sviluppare un test clinico più ulteriormente per esplorare come questi informazioni possono essere applicate.

Source:
Journal reference:

Maifrede, S., et al. (2021) TET2 and DNMT3A Mutations Exert Divergent Effects on DNA Repair and Sensitivity of Leukemia Cells to PARP Inhibitors. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3761.