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As mutações genéticas específicas da leucemia exercem efeitos divergentes no reparo e na sensibilidade do ADN aos inibidores de PARP

Em um estudo recente publicado na investigação do cancro, os pesquisadores do instituto do cancro de Fels para a medicina personalizada na Faculdade de Medicina de Lewis Katz em Temple University e no centro do cancro da perseguição do Fox identificaram as mutações genéticas específicas da leucemia e os mecanismos por que regulam o reparo do ADN e respondem aos inibidores de PARP.

A leucemia é um cancro da medula e dos glóbulos, e seu tratamento padrão envolve geralmente as drogas que danificam o ADN da leucemia e de pilhas normais. Os inibidores de PARP são um tipo de terapia visada que são usados para induzir a mortalidade sintética nos cancros que levam as mutações BRCA1/BRCA2, que são raras nas leucemia. Fazem este impedindo que as células cancerosas reconstruam seu ADN danificado com efeito mínimo em pilhas normais. A mortalidade sintética refere os casos em que a inactivação de dois resultados dos genes na morte celular mas a inactivação de somente um daqueles genes não faz.

Nós projectamos uma estratégia de modo que nós pudéssemos se aproveitar do facto de que as pilhas da leucemia reparam o ADN em umas maneiras mais eficazes mas mais diferentes das pilhas normais.”

Tomasz Skorski, DM, PhD, DSc, autor superior no estudo e director do instituto do cancro de Fels para a medicina personalizada na Faculdade de Medicina de Lewis Katz

“Um dos elementos chaves é que nós encontramos que as maneiras específicas as pilhas da leucemia dos pacientes particulares reparam o ADN que é danificado. Da leucemia das pilhas o paciente B dentro - o paciente A pode reparar o ADN usando mecanismos diferentes do que dentro -,” disse. “Assim é importante identificar como as pilhas da leucemia no paciente A e em B paciente reparam dano do ADN e o que é diferente entre pilhas normais nestes pacientes e as pilhas da leucemia.”

Compreender estas diferenças é crítica de modo que os pesquisadores possam então visar estes caminhos com drogas específicas, tais como inibidores de PARP, Skorski disse. No estudo, Skorski e os colegas podiam localizar diferenças entre caminhos do reparo do ADN nos pacientes com duas mutações diferentes.

“A primeira mutação identificada neste papel está no gene TET2 e a outro está no gene de DNMT3A. O produto destes genes afecta como outros genes são expressados que incluem genes do reparo de dano do ADN,” disse Skorski. “O que nós encontramos é que os pacientes com mutações TET2 são extremamente sensíveis à mortalidade sintética provocada por inibidores de PARP. Entrementes os pacientes com a mutação de DNMT3A são resistentes. Nós igualmente identificamos os mecanismos por que este ocorre.”

Skorski disse que os resultados deste estudo podem ser úteis em desenvolver as terapias personalizadas novas costuradas para pacientes com as leucemia que levam as mutações TET2. Está trabalhando actualmente em desenvolver um ensaio clínico para explorar mais como esta informação pode ser aplicada.

Source:
Journal reference:

Maifrede, S., et al. (2021) TET2 and DNMT3A Mutations Exert Divergent Effects on DNA Repair and Sensitivity of Leukemia Cells to PARP Inhibitors. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3761.