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Las mutaciones de gen específicas de la leucemia ejercen efectos divergentes sobre la reparación y la sensibilidad de la DNA a los inhibidores de PARP

En un estudio reciente publicado en la investigación de cáncer, los investigadores del instituto del cáncer de Fels para el remedio personalizado en la Facultad de Medicina de Lewis Katz en Temple University y el centro del cáncer de la ranura del Fox determinaron las mutaciones de gen específicas de la leucemia y los mecanismos por los cuales regulan la reparación de la DNA y responden a los inhibidores de PARP.

La leucemia es un cáncer de la médula y de los glóbulos, y su tratamiento estándar implica generalmente las drogas que dañan la DNA de la leucemia y de células normales. Los inhibidores de PARP son un tipo de terapia apuntada que se utilizan para inducir mortalidad sintetizada en los cánceres que llevan las mutaciones BRCA1/BRCA2, que son raras en leucemias. Hacen esto evitando que las células cancerosas reconstruyan su DNA dañada con efecto mínimo sobre las células normales. La mortalidad sintetizada refiere a los casos en los cuales la desactivación de dos resultados de los genes en muerte celular sino la desactivación de solamente uno de esos genes no lo hace.

Diseñamos una estrategia de modo que poder aprovecharnos del hecho de que las células de la leucemia reparan la DNA en más efectivo pero maneras diferentes de las células normales.”

Tomás Skorski, Doctor en Medicina, doctorado, DSc, autor mayor en el estudio y director del instituto del cáncer de Fels para el remedio personalizado en la Facultad de Medicina de Lewis Katz

“Uno de los elementos claves es que encontramos que las maneras específicas las células de la leucemia de pacientes determinados reparan la DNA se daña que. El hospitalizado A de las células de la leucemia puede reparar la DNA usando diversos mecanismos que el hospitalizado B,” él dijo. “Es tan importante determinar cómo las células de la leucemia en el paciente A y B paciente reparan daño de la DNA y cuál es diferente entre las células normales en estos pacientes y las células de la leucemia.”

La comprensión de estas diferencias es crítica de modo que los investigadores puedan entonces apuntar estos caminos con las drogas específicas, tales como inhibidores de PARP, Skorski dijo. En el estudio, Skorski y los colegas podían establecer claramente diferencias entre los caminos de la reparación de la DNA en pacientes con dos diversas mutaciones.

“La primera mutación determinada en este papel está en el gen TET2 y la otra está en el gen de DNMT3A. El producto de estos genes afecta a cómo otros genes se expresan incluyendo genes de la reparación del daño de la DNA,” dijo a Skorski. “Qué hemos encontrado es que los pacientes con las mutaciones TET2 son extremadamente sensibles a la mortalidad sintetizada accionada por los inhibidores de PARP. Mientras tanto los pacientes con la mutación de DNMT3A son resistentes. También determinamos los mecanismos al lado de los cuales esto ocurre.”

Skorski dijo que las conclusión de este estudio pueden ser útiles en desarrollar las nuevas terapias personalizadas adaptadas para los pacientes con las leucemias que llevan las mutaciones TET2. Él está trabajando actualmente en desarrollar una juicio clínica para explorar más lejos cómo esta información puede ser aplicada.

Source:
Journal reference:

Maifrede, S., et al. (2021) TET2 and DNMT3A Mutations Exert Divergent Effects on DNA Repair and Sensitivity of Leukemia Cells to PARP Inhibitors. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3761.