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I batteri intestinali sicuri inducono le risposte inter-reattive di IgA SARS-CoV-2 alla punta RBD

il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo del p>The, che è il virus responsabile della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, infetta la cellula ospite umana via il suo antigene della punta. La maggior parte dei anticorpi di neutralizzazione contro SARS-CoV-2 che finora sono stati scoperti interagiscono con i siti su questa glicoproteina della punta, particolarmente il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD).

Un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare trova che i batteri umani dell'intestino possono indurre gli anticorpi del sottotipo dell'immunoglobulina (IgA) A che inter-reagiscono con SARS-CoV-2 la punta RBD.

Studio: Induzione delle risposte inter-reattive dell'anticorpo contro il dominio di RBD della proteina della punta di SARS-CoV-2 dal microbiota commensale. Credito di immagine: kittipong053/Shutterstock.com

Risposta dell'anticorpo a SARS-CoV-2

L'antigene della punta SARS-CoV-2 media il collegamento al ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) che è presente sulla superficie delle cellule umane. Le interazioni fra SARS-CoV-2 e ACE2 soprattutto si presentano al RBD; quindi, questa proteina è un obiettivo vitale per gli anticorpi di neutralizzazione virali. Gli anticorpi monoclonali al RBD sono stati indicati per proteggere il host dall'infezione della cellula bersaglio.

La risposta dell'anticorpo al virus include IgA, IgG e IgM, che sono trovati in tutto il sistema host. Questi anticorpi sopprimono la diffusione del virus dalle celle infettate. Gli anticorpi mucosi quali IgA2, IgA2 e IgM possono anche efficacemente neutralizzare l'entrata virale sul punto del contatto con il host, così impedendo l'infezione produttiva.

I pazienti con COVID-19 severo sono stati indicati per mancare degli anticorpi di SARS-CoV-2-specific IgA2, quindi suggerenti che questi anticorpi fossero protettivi contro la malattia severa. Tuttavia, le persone di SARS-CoV-2-naïve egualmente sono state trovate per avere livelli rilevabili di anticorpi che legano al RBD.

Gli antigeni della microflora commensale

Una spiegazione potenziale per questa osservazione è che l'infezione umana stagionale endemica priore di coronavirus ha indotto la produzione di questi anticorpi. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari confermare questa ipotesi.

Gli studi precedenti hanno indicato che i commensals (GI) gastrointestinali inducono le risposte mucose di IgA. Questo il microbiota contiene milioni di geni e, di conseguenza, di parecchie regioni di milione anticorpo-associazioni. Alcune di queste regioni, che sono conosciute altrimenti come epitopi, possono essere simili o quasi identiche alle proteine ospite, che possono potenzialmente indurre l'autoimmunità.

Altri epitopi possono essere inter-reattivi agli antigeni della proteina da altri microbi patogeni o non patogeni, quindi inducenti l'immunità a questi microbi sopra l'esposizione successiva. Infatti, il gp41 di immunodeficienza umana virus-1 (HIV-1) è un obiettivo degli anticorpi inter-reattivi suscitati dai microbi dell'intestino.

Tale immunità inter-reattiva microbica è stata stabilita per proteggere il host da molti agenti patogeni compreso il clostridio difficile, Pseudomonas aeruginosa ed il virus dell'influenza. Vari meccanismi sono stati postulati, compreso la tonalità del sistema immunitario innato da interferone I (produzione di IFN I) o da produzione inter-reattiva dell'anticorpo.

Che cosa erano i risultati di studio?

Nello studio corrente, i ricercatori hanno identificato due persone su 12 donatori non infetti in buona salute che erano precedentemente non esposti a SARS-CoV-2 come identificati dalla mancanza di anticorpi di anti-SARS-CoV-2 IgG in loro sieri. Malgrado la mancanza di anticorpi presenti all'interno dei loro sieri, queste persone sono state trovate per avere anticorpi fecali di IgA che erano reattivi al RBD di SARS-CoV02.

I 10 supplementari su 21 donatore con una cronologia di COVID-19 severo sono stati trovati per contenere SARS-CoV-2 IgA RBD-specifico nei loro feci. Interessante, il titolo anti--RBD di IgA ha correlato negativamente con l'età del donatore.

Sopra depurazione degli anticorpi fecali di IgA, i ricercatori hanno trovato che l'attività di neutralizzazione era bassa. Infatti, l'inibizione completa di associazione di ACE2-RBD non è stata osservata, neppure alle concentrazioni equimolari.

Considerevolmente, gli anticorpi di IgA da alcuni donatori in buona salute con gli anticorpi anti--RBD non hanno soppresso le interazioni di ACE2-RBD. Quindi, le persone non infette possono avere anticorpi di neutralizzazione e di neutralizzazione di IgA al virus. Interessante, mentre i donatori in buona salute RBD-avevano diretto gli anticorpi IgA2 in feci, quelli con COVID-19 severo mancavano di questi anticorpi.

Fra i due gruppi di donatori in buona salute con gli anticorpi IgA1 e IgA2 che ricoprono le mucose intestinali, soltanto un gruppo ha avuto IgA anti--RBD in feci. Questi due gruppi di pazienti hanno mostrato IgA che lega a due insiemi differenti dei batteri, indicanti che RBD-IgA svolge un ruolo principale nel riconoscimento commensale da IgA mucoso.

I ricercatori egualmente hanno trovato che la maggior parte degli anticorpi anti--RBD di neutralizzazione depurativi in questo studio sono stati limitati ai batteri commensali differenti. Riconosciuto il più comunemente era batterioide, con altri che legano ai clostridi, agli streptococchi, agli escherichia e a Bifidobacteria. I batteri Parabacteroides e Bilophila egualmente sono stati limitati da IgA anti--RBD e dagli anticorpi RBD-specifici di IgG.

IgA salivario di alti titoli limita a streptococcico e le specie bacillari egualmente sono state identificate. Quindi, i microbi commensali esprimono gli antigeni della proteina che inter-reagiscono con alcuni anticorpi anti--RBD di neutralizzazione.

Livelli di IgA anti--RBD nei supernatants fecali di COVID-19 sano (A) e severo di pari età (B) persone. (C) livelli di IgA anti--RBD nei supernatants fecali di giovani persone in buona salute. (D) l'area nell'ambito dei valori della curva (AUC) per la misura anti--RBD di ELISA di IgA dei donatori ha presentato dentro (corrente alternata). (E) correlazione dei livelli di IgA anti--RBD con l'età in persone ed in pazienti in buona salute COVID-19. L'inibizione di RBD che lega a ACE2 da IgA ha depurato dalle feci della gente in buona salute e dei pazienti severi COVID-19. (G). Livelli e valori di AUC di IgA2 anti--RBD nella frazione depurativa di IgA dalle persone sane e severe COVID-19. (H). Tracciati del punto e quantificazione rappresentativi del rivestimento fecale di IgA dalle persone in buona salute che hanno IgA anti--RBD (HC RBD-IgA+) o mancano di IgA anti--RBD (HC RBD-IgA-). (i) I punteggi discriminanti lineari (LDA) dell'analisi del IgA limitano la frazione batterica isolata da HC RBD-IgA+ e da HC RBD-IgA-. *, p<0.05, **, p<0.01, ***, p<0.001, come calcolato dalla t-prova spaiata (F, il G, H) o da Kruskal-Wallis prova con i confronti multipli di Dunn (D); NS, non significativo.

I batteri inducono l'RBD-ottimizzazione del IgA

A seguito di queste osservazioni, gli autori poi hanno mirato a capire se questi batteri potrebbero indurre una risposta inter-reattiva dell'anticorpo al RBD virale. A questo scopo, molti di questi batteri, infatti, sono stati trovati per suscitare gli anticorpi anti--RBD di IgG in mouse. Una volta sfidata oralmente con i batteri, la produzione di IgA fecale diretta contro il RBD egualmente è stata indotta.

I supernatants fecali dai mouse posteriori egualmente sono stati trovati per impedire con successo l'associazione di ACE2-RBD. Infatti, due specie batteriche compreso lo pseudocatenulatum del B. e il salivarius dello S. hanno suscitato gli anticorpi al motivo dell'ricevitore-associazione (RBM) del RBD, che ha rappresentato questa inibizione.

In conigli, l'anticorpo anti--RBD ed umano CV07-200 di IgA ha mostrato i reticoli di sovrapposizione del riconoscimento del peptide, con le simili sequenze del peptide all'interno del RBM.

Questi dati indicano che il completamento orale con il salivarius K12 dello S. e lo pseudocatenulatum del B. può indurre gli anticorpi inter-reattivi contro il motivo di RBM della proteina della punta di SARS-CoV-2.„

La popolazione commensale della cavità orale in COVID-19 severo è abbastanza differente da quella degli individui sani, quelle con COVID-19 delicato, o quelle con i sintomi dell'influenza. In persone in buona salute, il numero delle specie batteriche è diminuito significativamente, particolarmente il Veillonella e lo streptococco generi, mentre risparmia i generi di Bifidobacteria.

Tuttavia, i generi gradiscono l'enterococco, stafilococco e gli escherichia/shigella sono stati aumentati. Questa differenza non potrebbe essere il risultato del trattamento antibiotico, poiché tutti i pazienti nel gruppo non avevano ricevuto gli antibiotici.

Il microbiota intestinale egualmente ha riflesso gli stessi cambiamenti. Quindi, COVID-19 severo è collegato alla crescita dei generi batterici opportunistici come gli enterococchi e gli stafilococchi, con altri che sono persi o diminuiti.

L'infezione mucosa con SARS-CoV-2 induce l'infiammazione e COVID-19 a volte interno. Il rischio di COVID-19 severo è considerevolmente più alto in persone con gli autoanticorpo contro IFN I, determinati geni specifici, la vecchiaia come pure quelle con gli stati di salute di fondo come l'obesità o il diabete.

le cellule T di basso avidità ma Inter-reattive generate dai microbi più in anticipo ma specifiche per SARS-CoV-2 possono non solo non riuscire a neutralizzare il virus ma invece a migliorare l'associazione SARS-CoV-2 e la severità di malattia. In questo caso, tuttavia, le persone non infette hanno mostrato gli alti titoli di IgA mucoso preesistente che mira ai RBD virali che erano capaci di neutralizzazione del virus.

Che cosa sono le implicazioni?

Il microbiota di GI contribuisce a proteggere il host diminuendo l'espressione del ricevitore ACE2 ed inducendo le risposte di IFN I in un modo tonico. Questi microrganismi egualmente modulano l'anticorpo che passa localmente che sistematicamente a IgA via il fattore di crescita di trasformazione β1 (TGF-β1), sia.

Nello studio corrente, i ricercatori hanno identificato i batteri orali specifici che hanno epitopi antigenici inter-reattivi sulle loro superfici che sono capaci dell'induzione degli anticorpi inter-reattivi a SARS-CoV-2 RBD. Ciò permette questi batteri ad entrambe è riconosciuta dagli anticorpi anti--RBD che sono suscitati dal virus e capace dell'induzione degli anticorpi di neutralizzazione anti--RBD contro il virus.

Catturati insieme, i donatori in buona salute con questi batteri sembrano avere IgA mucoso che riconosce SARS-CoV-2 RBD ed inibisce l'associazione RBD-ACE2, malgrado la loro cronologia negativa dell'infezione con il virus. Ulteriori studi saranno richiesti di capire il meccanismo di fondo di reattività crociata e la direzione della causalità per il microbiota alterato veduto in COVID-19 severo acuto.

In pazienti immunocompromised con le risposte immunitarie difficili alla vaccinazione COVID-19, i ricercatori propongono: “Il completamento dei batteri, in particolare con S. Salivarius K12, può migliorare i titoli degli anticorpi anti--RBD di IgA alle superfici mucose, profilattico o dal punto di vista terapeutico, o persino nel contesto della vaccinazione.„

Tuttavia, questo richiede la ricerca di capire se tali anticorpi proteggano dall'infezione SARS-CoV-2 o da COVID-19 severo.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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