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Determinadas bactérias intestinais induzem respostas cruz-reactivas de IgA SARS-CoV-2 ao ponto RBD

o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave do p>The (SARS-CoV-2), que é o vírus responsável para a doença 2019 do coronavirus (COVID-19), contamina a pilha de anfitrião humana através de seu antígeno do ponto. A maioria de anticorpos de neutralização contra SARS-CoV-2 que até aqui foram descobertos interagem com os locais nesta glicoproteína do ponto, especialmente o domínio receptor-obrigatório (RBD).

Um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão encontra que as bactérias humanas do intestino podem induzir os anticorpos do subtipo da imunoglobulina (IgA) A que cruz-reagem com SARS-CoV-2 o ponto RBD.

Estudo: Indução de respostas cruz-reactivas do anticorpo contra o domínio de RBD da proteína do ponto de SARS-CoV-2 pelo microbiota comensal. Crédito de imagem: kittipong053/Shutterstock.com

Resposta do anticorpo a SARS-CoV-2

O antígeno do ponto SARS-CoV-2 negocia o acessório ao receptor deconversão da enzima 2 (ACE2) que esta presente na superfície de pilhas humanas. As interacções entre SARS-CoV-2 e ACE2 ocorrem primeiramente no RBD; conseqüentemente, esta proteína é um alvo vital para anticorpos de neutralização virais. Os anticorpos monoclonais ao RBD foram mostrados para proteger o anfitrião contra a infecção da pilha de alvo.

A resposta do anticorpo ao vírus inclui IgA, IgG, e IgM, que são encontrados durante todo o sistema de anfitrião. Estes anticorpos suprimem a propagação do vírus das pilhas contaminadas. Os anticorpos mucosas tais como IgA2, IgA2, e IgM podem igualmente eficazmente neutralizar a entrada viral no ponto do contacto com o anfitrião, assim impedindo a infecção produtiva.

Os pacientes com COVID-19 severo foram mostrados para faltar os anticorpos de SARS-CoV-2-specific IgA2, sugerindo desse modo que estes anticorpos fossem protectores contra a doença severa. Contudo, os indivíduos de SARS-CoV-2-naïve foram encontrados igualmente para ter níveis detectáveis de anticorpos que ligam ao RBD.

Os antígenos da microflora comensal

Uma explicação potencial para esta observação é que a infecção humana sazonal endémico prévia do coronavirus induziu a produção destes anticorpos. Contudo, uns estudos mais adicionais são necessários confirmar esta hipótese.

Os estudos precedentes indicaram que os commensals (GI) gastrintestinais induzem respostas mucosas de IgA. Este o microbiota contem milhões de genes e, em conseqüência, de diverso milhão regiões anticorpo-obrigatórias. Algumas destas regiões, que são sabidas de outra maneira como resumos, podem ser similares ou quase idênticas às proteínas do anfitrião, que podem potencial induzir a auto-imunidade.

Outros resumos podem ser cruz-reactivos aos antígenos da proteína de outros micróbios patogénicos ou não-patogénicos, induzindo desse modo a imunidade a estes micróbios em cima da exposição subseqüente. De facto, o gp41 da imunodeficiência humana virus-1 (HIV-1) é um alvo dos anticorpos cruz-reactivos induzidos por micróbios do intestino.

Tal imunidade cruz-reactiva microbiana foi estabelecida para proteger o anfitrião contra muitos micróbios patogénicos que incluem o clostridium difficile, os pseudomonas - aeruginosa, e o virus da gripe. Diversos mecanismos diferentes foram postulados, incluindo a tonificação do sistema imunitário inato pela interferona mim (produção de IFN I) ou pela produção cruz-reactiva do anticorpo.

Que eram os resultados do estudo?

No estudo actual, os pesquisadores identificaram dois indivíduos fora de 12 doadores uninfected saudáveis que eram previamente não expostos a SARS-CoV-2 como identificados pela falta de anticorpos de anti-SARS-CoV-2 IgG em seus soros. Apesar da falta dos anticorpos actuais dentro de seus soros, estes indivíduos foram encontrados para ter os anticorpos fecais de IgA que eram reactivos ao RBD de SARS-CoV02.

Uns 10 adicionais de 21 doadores com uma história de COVID-19 severo foram encontrados para conter SARS-CoV-2 IgA RBD-específico em seu tamborete. Interessante, o anti-RBD titer de IgA correlacionou negativamente com a idade do doador.

Em cima da purificação dos anticorpos fecais de IgA, os pesquisadores encontraram que a actividade de neutralização era baixa. De facto, a inibição completa de emperramento de ACE2-RBD não foi observada, mesmo em concentrações equimolar.

Notàvel, os anticorpos de IgA de alguns doadores saudáveis com anti-RBD anticorpos não suprimiram interacções de ACE2-RBD. Assim, os indivíduos uninfected podem ter anticorpos de neutralização e deneutralização de IgA ao vírus. Interessante, quando os doadores saudáveis RBD-tinham dirigido os anticorpos IgA2 na fezes, aqueles com COVID-19 severo faltaram estes anticorpos.

Entre os dois grupos de doadores saudáveis com os anticorpos IgA1 e IgA2 que revestem a mucosa intestinal, somente um grupo teve anti-RBD IgA no tamborete. Estes dois grupos de pacientes mostraram IgA que liga a dois grupos diferentes de bactérias, indicando que RBD-IgA joga um maior protagonismo no reconhecimento comensal por IgA mucosa.

Os pesquisadores igualmente encontraram que a maioria dos anti-RBD anticorpos de neutralização refinados neste estudo estiveram limitados às bactérias comensais diferentes. Reconhecido o mais geralmente era bacteróide, com o outro que liga aos clostridium, aos estreptococos, aos Escherichia, e ao Bifidobacteria. As bactérias Parabacteroides e Bilophila foram limitadas igualmente por anti-RBD IgA e por anticorpos RBD-específicos de IgG.

IgA salivar de titers altos limita a streptococcal e a espécie bacilar foi identificada igualmente. Assim, os micróbios comensais expressam os antígenos da proteína que cruz-reagem com alguns anti-RBD anticorpos de neutralização.

Níveis de anti-RBD IgA em supernatants fecais de (a) saudável de idade comparável e de indivíduos severos de COVID-19 (b). (c) Níveis de anti-RBD IgA em supernatants fecais de indivíduos saudáveis novos. (d) Área sob os valores da curva (AUC) para a anti-RBD medida de ELISA de IgA dos doadores apresentados dentro (corrente alternada). (e) Correlação dos níveis de anti-RBD IgA com a idade em indivíduos e nos pacientes COVID-19 saudáveis. A inibição de RBD que liga a ACE2 por IgA refinou da fezes de povos saudáveis e dos pacientes COVID-19 severos. (g). Níveis e valores de AUC de anti-RBD IgA2 na fracção refinada de IgA dos indivíduos COVID-19 saudáveis e severos. (h). Lotes do ponto e quantificação representativos do revestimento fecal de IgA dos indivíduos saudáveis que têm anti-RBD IgA (HC RBD-IgA+) ou faltam anti-RBD IgA (HC RBD-IgA-). (i) As contagens discriminantes lineares (LDA) da análise do IgA limitam a fracção bacteriana isolada de HC RBD-IgA+ e de HC RBD-IgA-. *, p<0.05, **, p<0.01, ***, p<0.001, como calculado por t-teste desirmanado (F, G, H) ou por Kruskal-Wallis testa com comparações múltiplas de Dunn (d); ns, nao significativo.

As bactérias induzem a RBD-escolha de objectivos de IgA

Depois destas observações, os autores apontaram então compreender se estas bactérias poderiam induzir uma resposta cruz-reactiva do anticorpo ao RBD viral. Com tal fim, muitas destas bactérias, foram encontradas de facto para induzir anti-RBD anticorpos de IgG nos ratos. Quando desafiada com as bactérias oral, a produção de IgA fecal dirigida contra o RBD foi induzida igualmente.

Os supernatants fecais dos últimos ratos foram encontrados igualmente para impedir com sucesso o emperramento de ACE2-RBD. De facto, duas espécies bacterianas que incluem o pseudocatenulatum do B. e o salivarius do S. induziram anticorpos ao motivo receptor-obrigatório (RBM) do RBD, que esclareceu esta inibição.

Nos coelhos, o anti-RBD e anticorpo humano CV07-200 de IgA mostrou testes padrões de sobreposição do reconhecimento do peptide, com seqüências similares do peptide dentro do RBM.

Estes dados mostram que o suplemento oral com salivarius K12 do S. e pseudocatenulatum do B. pode induzir os anticorpos cruz-reactivos contra o motivo de RBM da proteína do ponto de SARS-CoV-2.”

A população comensal da cavidade oral em COVID-19 severo é bastante diferente daquela de assuntos saudáveis, aquelas com COVID-19 suave, ou aquelas com sintomas da gripe. Em indivíduos saudáveis, o número de espécie bacteriana é reduzido significativamente, especialmente o Veillonella e o estreptococo géneros, ao poupar géneros de Bifidobacteria.

Contudo, os géneros gostam do enterococus, estafilococo, e os Escherichia/Shigella foram aumentados. Esta diferença não poderia ser o resultado do tratamento antibiótico, desde que todos os pacientes no grupo não tinham recebido antibióticos.

O microbiota intestinal igualmente reflectiu as mesmas mudanças. Assim, COVID-19 severo é ligado ao crescimento de géneros bacterianos oportunistas como os enterococus e os estafilococos, com o outro sendo perdido ou reduzidos.

A infecção mucosa com SARS-CoV-2 induz a inflamação e COVID-19 às vezes fatal. O risco de COVID-19 severo é consideravelmente mais alto nos indivíduos com os autoantibodies contra IFN mim, determinados genes específicos, uma idade mais velha, assim como umas aquelas com normas sanitárias subjacentes como a obesidade ou o diabetes.

as T-pilhas Cruz-reactivas mas da baixo-avidez geradas por uns micróbios mais adiantados mas por um específico para SARS-CoV-2 não podem somente não neutralizam o vírus mas não aumentam pelo contrário o emperramento SARS-CoV-2 e a severidade da doença. Neste caso, contudo, os indivíduos uninfected mostraram titers altos de IgA mucosa pre-existente que visa os RBD virais que eram capazes de neutralizar o vírus.

Que são as implicações?

O microbiota do SOLDADO ajuda a proteger o anfitrião reduzindo a expressão do receptor ACE2 e induzindo IFN mim respostas em uma maneira do tónico. Estes micro-organismos igualmente modulam o anticorpo que comuta a IgA através do factor de crescimento de transformação β1 (TGF-β1), localmente e sistemàtica.

No estudo actual, os investigador identificaram as bactérias orais específicas que têm resumos antigénicos cruz-reactivos em suas superfícies que são capazes de induzir anticorpos cruz-reactivos a SARS-CoV-2 RBD. Isto permite estas bactérias a ambos seja reconhecido pelos anti-RBD anticorpos que são induzidos pelo vírus, e capaz de induzir anti-RBD anticorpos de neutralização contra o vírus.

Tomados junto, os doadores saudáveis com estas bactérias parecem ter IgA mucosa que reconhece SARS-CoV-2 RBD e inibe o emperramento RBD-ACE2, apesar de sua história negativa da infecção com o vírus. Uns estudos mais adicionais serão exigidos compreender o mecanismo subjacente da reactividade cruzada e o sentido da causalidade para o microbiota alterado considerado em COVID-19 severo agudo.

Em pacientes immunocompromised com respostas imunes deficientes à vacinação COVID-19, os pesquisadores propor: Das “o suplemento bactérias, em particular com S. Salivarius K12, pode aumentar os titers de anti-RBD anticorpos de IgA nas superfícies mucosas, profilàctica ou terapêutica, ou mesmo no contexto da vacinação.”

Contudo, isto exige a pesquisa compreender se tais anticorpos protegerão contra a infecção SARS-CoV-2 ou COVID-19 severo.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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