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La ricerca suggerisce che il ricevitore del tipo di tributo 4 sembri svolgere il ruolo in COVID severo

La diffusione mondiale della sindrome respiratorio acuto severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) ha causato alla malattia globale di coronavirus 2019 pandemie (COVID-19). Fin qui, questa pandemia ha infettato oltre 207 milione persone ed ha reclamato più di 4,36 milione vite. Il virus novello ha una glicoproteina della punta sulla sua busta esterna, mediante l'interazione fra il virus ed il ricevitore umano, vale a dire, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Successivamente, il virus guadagna l'entrata nella cellula ospite.

Che cosa è TLR4?

il ricevitore del tipo di tributo 4 (TLR4) è un ricevitore importante di riconoscimento di forme (PRR) connesso con il sistema immunitario innato. TLR4 è espresso sulle celle del tessuto-residente come componente della difesa intrinseca di ospite contro gli agenti patogeni nocivi. La funzione primaria di questa proteina di ricevitore è di identificare (batterico, virale, fungoso e parassita) le componenti patogene specifiche, conosciute come i agente-associato-molecolare-reticoli (PAMPs) ed avvia le risposte immunitarie cellulari e sistematiche.

L'attivazione di TLR4 è associata con la secrezione dei chemokines e delle citochine pro-infiammatorie, che causano l'infiammazione. Inoltre, l'attivazione di TLR4 egualmente provoca la secrezione degli interferoni di tipo 1 (per esempio, b-interferone), di cui il ruolo primario è di avvisare le celle vicine circa l'infezione virale e di inibire la replicazione virale.

TLR4 è presente sia nelle superfici che nei endosomes delle cellule. TLR4 è il solo REFLEX BIOTTICA che ha vie a valle canoniche ed alternative di segnalazione: (a) una via canonica di MyD88-dependent comprende la versione delle citochine e dei chemokines pro-infiammatori e (b) la via endosomal di TRIF/TRAM-dependent provoca la secrezione di tipo interferoni di I ed alcune citochine antinfiammatorie. Entrambe queste vie sono critiche perché contribuiscono a regolamentare la risposta immunitaria.

Disegno schematico che mostra interazione della punta SARS-CoV-2 con TLR4, attivazione successiva TLR4 via le vie e l
Disegno schematico che mostra interazione della punta SARS-CoV-2 con TLR4, attivazione successiva TLR4 via le vie e l'induzione canoniche e endosomal di infiammazione, upregulation dell'espressione ACE2 ed entrata virale aumentata.

Infezione TLR4 e SARS-CoV-2

Gli studi priori hanno rivelato che l'espressione di ACE2 nelle celle epiteliali del polmone è bassa. Tuttavia, SARS-CoV-2 è una malattia respiratoria, che causa il hyperinflammation, conosciuta come la tempesta di citochina, in persone severamente infettate.

Una tal contraddizione ha sollevato un problema per quanto riguarda la patofisiologia di SARS-CoV-2. Un pezzo precedente di ricerca connesso con l'infezione COVID-19 ha rivelato l'entrata di guadagni SARS-CoV-2 nella cellula ospite attivando la via TLR4 alla fase iniziale di infezione.

La glicoproteina della punta lega ed attiva TLR4, una proteina del transmembrane e un membro della famiglia del tipo di tributo del ricevitore ed aumenta l'espressione ACE2. Questo ulteriori aiuti nell'infezione SARS-CoV-2. Ulteriormente, la miocardite e il hyperinflammation, trovati in pazienti severamente infettati COVID-19, possono accadere dovuto l'sovra-attivazione di TLR4 dalla glicoproteina della punta, che provoca l'eccessiva versione delle citochine pro-infiammatorie a valle di TLR4.

Un nuovo studio

Un gruppo di ricercatori ha rivalutato la loro ipotesi quindi precedentemente proposta, che ha specificato che il TLR4 attivato dal dominio dello S1 della glicoproteina della punta aumentasse l'espressione ACE2 e, gli aiuti nell'infezione COVID-19.

Un nuovo studio, pubblicato sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, ha intrapreso gli studi in vitro facendo uso del ratto e delle cellule umane per verificare l'ipotesi originale. In questo studio, i ricercatori hanno rivelato che il dominio dello S1 della punta di SARS-CoV-2 è un agonista TLR4 in ratto e le cellule umane, che è responsabile della stimolazione un fenotipo pro-infiammatorio del macrofago M1 in THP-1 umano monocito-hanno derivato i macrofagi.

Risultati principali

La glicoproteina della punta del transmembrane SARS-CoV-2 contiene due sottounità, vale a dire, lo S1 e S2. In questo studio, l'sottounità esternamente di sporgenza S1 è stato considerato perché, in base in silico alle simulazioni molecolari, contiene la sede del legame presunta a TLR4 ed al dominio obbligatorio del ricevitore (RBD), che lega a ACE2.

Gli studi precedenti hanno rivelato che il dominio S1 inizialmente lega a ACE2 via il RBD. Al contrario, il dominio S2 media la fusione delle membrane cellulari ospite e del virus, quindi piombo all'entrata del virus nella cellula ospite.

Lo studio corrente suppone che lo S1 attivi TLR4 in celle vicine durante l'infezione iniziale. Egualmente ha evidenziato il significato del trattamento del dominio dello S1 della punta che è concretizzato dalla cella.

Questo studio ha indicato che la punta S1 lega ed attiva TLR4 per aumentare l'espressione ACE2 ed avvia la versione delle citochine pro-infiammatorie, facendo uso delle celle macrofago-derivate tessuto-residente cardiaco adulto del ratto (cTMFs). i cTMFs esprimono TLR4 e gli indicatori co-precisi del myofibroblast e del macrofago.

I ricercatori egualmente hanno usato le cellule umane che esprimono TLR4 (celle di hTLR4-HA HEK 293) ed i macrofagi monocito-derivati essere umano che TLR4 preciso per confermare la loro ipotesi.

Gli autori dello studio corrente hanno riferito che l'sottounità dello S1 della punta SARS-CoV-2 non solo lega ed attiva TLR4, ma anche espressione dei upregulates ACE2 nei cTMFs del ratto.

Ciò che trova è stata derivata facendo uso di varie tecniche quali il RT-qPCR, immunoblotting, microscopia confocale dell'immunofluorescenza e l'analisi di legatura di prossimità.

Ulteriormente, la punta S1 ha causato gli effetti a valle, analoghi al lipopolysaccharide batterico (LPS) sull'espressione di alcuni indicatori infiammatori e fibrotici, per esempio, cyclo-oxygenase-2 (COX-2), fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF) e l'isoforma del collageno 3a1 (COL3A1).

I ricercatori ancora riferito che l'effetto del dominio dello S1 della punta è stato inibito dall'inibitore selettivo CLI-095 di segnalazione TLR4 (Resatorvid® o TAK-242) che conferma che lo S1 è un agonista TLR4 e un PAMP virale per TLR4.

L'associazione della punta S1 a TLR4 nei cTMFs del ratto e a TLR4 umano che esprime le celle era risoluta facendo uso delle analisi di legatura di prossimità. Più ulteriormente, l'inibizione dell'espressione di ACE2 dall'inibitore Dynasore® di dynamin ha indicato che la via di endosomal/b-interferon facilita questa espressione.

Microscopia confocale di immunofluorescenza contribuita a determinare co-localizzazione stechiometrica dello S1 della punta di 1:1 con TLR4 in ratto e cellule umane. I ricercatori egualmente hanno riferito che il trattamento della punta S1/IFN-γ dei macrofagi di THP-1-derived avvia la polarizzazione pro-infiammatoria M1, che è stata indicata tramite un aumento in IL-1β e in IL-6 mRNA.

Significativamente, questo lavoro presenta la prova per ulteriore sviluppo delle droghe dell'antagonista TLR4 per migliorare il trattamento di COVID-19 diminuendo l'entrata e l'infiammazione virali.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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