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A pesquisa sugere pedágio-como o receptor 4 parece jogar o papel em COVID severo

A propagação mundial da Síndrome Respiratória Aguda Grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) causou à doença global do coronavirus 2019 pandemias (COVID-19). Até agora, esta pandemia contaminou sobre 207 milhão indivíduos e reivindicou mais de 4,36 milhão vidas. O vírus novo tem uma glicoproteína do ponto em seu envelope exterior, negociando a interacção entre o vírus e o receptor humano, a saber, a enzima deconversão 2 (ACE2). Subseqüentemente, o vírus ganha a entrada na pilha de anfitrião.

Que é TLR4?

Pedágio-como o receptor 4 (TLR4) é um receptor importante do reconhecimento de padrões (PRR) associado com o sistema imunitário inato. TLR4 é expressado em pilhas do tecido-residente como parte da defesa intrínseca do anfitrião contra os micróbios patogénicos prejudiciais. A função preliminar desta proteína de receptor é identificar (bacteriano, viral, fungoso, e parasita) os componentes patogénicos específicos, conhecidos como micróbio-associado-molecular-testes padrões (PAMPs), e provoca respostas imunes celulares e sistemáticas.

A activação de TLR4 é associada com a secreção dos chemokines e dos cytokines pro-inflamatórios, que causam a inflamação. Além, a activação de TLR4 igualmente conduz à secreção do tipo - as interferonas 1 (por exemplo, b-interferona), cujo o papel preliminar é alertar pilhas vizinhas sobre a infecção viral e inibir a réplica viral.

TLR4 esta presente em superfícies e em endosomes da pilha. TLR4 é o único TLR que tem caminhos a jusante canônicos e alternativos da sinalização: (a) um caminho canônico de MyD88-dependent envolvem a liberação de cytokines pro-inflamatórios e os chemokines e (b) o caminho endosomal de TRIF/TRAM-dependent conduzem à secreção do tipo mim interferonas e alguns cytokines anti-inflamatórios. Ambos estes caminhos são críticos porque ajudam a regular a resposta imune.

Diagrama esquemático que mostra a interacção do ponto SARS-CoV-2 com TLR4, activação TLR4 subseqüente através dos caminhos e da indução canônicos e endosomal da inflamação, upregulation da expressão ACE2 e entrada viral aumentada.
Diagrama esquemático que mostra a interacção do ponto SARS-CoV-2 com TLR4, activação TLR4 subseqüente através dos caminhos e da indução canônicos e endosomal da inflamação, upregulation da expressão ACE2 e entrada viral aumentada.

Infecção TLR4 e SARS-CoV-2

Os estudos prévios revelaram que a expressão de ACE2 nas pilhas epiteliais do pulmão é baixa. Contudo, SARS-CoV-2 é uma doença respiratória, que cause o hyperinflammation, conhecida como a tempestade do cytokine, em indivíduos severamente contaminados.

Tal contradição levantou uma pergunta em relação à patofisiologia de SARS-CoV-2. Uma parte precedente de pesquisa associada com a infecção COVID-19 revelou a entrada dos ganhos SARS-CoV-2 na pilha de anfitrião ativando o caminho TLR4 na fase inicial de infecção.

A glicoproteína do ponto liga e activa TLR4, uma proteína da transmembrana e um membro do pedágio-como a família do receptor, e aumenta a expressão ACE2. Este assistências mais adicionais na infecção SARS-CoV-2. Adicionalmente, o myocarditis e o hyperinflammation, encontrados nos pacientes COVID-19 severamente contaminados, podem ocorrer devido à sobre-activação de TLR4 pela glicoproteína do ponto, que conduz à liberação excessiva de cytokines pro-inflamatórios rio abaixo de TLR4.

Um estudo novo

Um grupo de pesquisadores reavaliou sua hipótese desse modo previamente propor, que indicou que o TLR4 ativado pelo domínio do S1 da glicoproteína do ponto aumenta a expressão ACE2 e, os auxílios na infecção COVID-19.

Um estudo novo, publicado no server da pré-impressão do bioRxiv*, conduziu in vitro estudos usando o rato e pilhas humanas para testar a hipótese original. Neste estudo, os pesquisadores revelaram que o domínio do S1 do ponto de SARS-CoV-2 é um agonista TLR4 no rato e as pilhas humanas, que é responsável para estimular um fenótipo pro-inflamatório do macrófago M1 em THP-1 humano monocyte-derivaram macrófagos.

Resultados principais

A glicoproteína do ponto da transmembrana SARS-CoV-2 contem duas subunidades, a saber, S1 e S2. Neste estudo, a subunidade S1 externamente de projecção foi considerada porque, com base in silico em simulações moleculars, contem o local obrigatório putativo a TLR4 e ao domínio obrigatório do receptor (RBD), que liga a ACE2.

Os estudos precedentes revelaram que o domínio S1 liga inicialmente a ACE2 através do RBD. Ao contrário, o domínio S2 negocia a fusão das membranas de pilha do vírus e do anfitrião, conduzindo desse modo à entrada do vírus na pilha de anfitrião.

O estudo actual supor que o S1 activa TLR4 em pilhas vizinhas durante a infecção inicial. Igualmente destacou o significado do processo de domínio do S1 do ponto que está sendo exteriorizado da pilha.

Este estudo mostrou que o ponto S1 liga e activa TLR4 para aumentar a expressão ACE2 e provoca a liberação de cytokines pro-inflamatórios, usando pilhas macrófago-derivadas do rato tecido-residente cardíaco adulto (cTMFs). os cTMFs expressam TLR4 e marcadores co-expressos do macrófago e do myofibroblast.

Os pesquisadores igualmente usaram as pilhas humanas que expressam TLR4 (pilhas de hTLR4-HA HEK 293) e os macrófagos monocyte-derivados ser humano que TLR4 expresso para confirmar sua hipótese.

Os autores do estudo actual relataram que a subunidade do S1 do ponto SARS-CoV-2 não somente liga e activa TLR4, mas igualmente expressão dos upregulates ACE2 em cTMFs do rato.

Isto que encontra foi derivado usando várias técnicas tais como o RT-qPCR, immunoblotting, a microscopia confocal da imunofluorescência, e o ensaio da ligadura da proximidade.

Adicionalmente, o ponto S1 causou os efeitos a jusante, análogos ao lipopolysaccharide bacteriano (LPS) na expressão de alguns marcadores inflamatórios e fibrotic, por exemplo, cyclo-oxygenase-2 (COX-2), factor de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), e o isoform do colagénio 3a1 (COL3A1).

Os pesquisadores promovem relatado que o efeito do domínio do S1 do ponto estêve inibido pelo inibidor selectivo CLI-095 da sinalização TLR4 (Resatorvid® ou TAK-242) que confirma que o S1 é um agonista TLR4 e um PAMP viral para TLR4.

O emperramento do ponto S1 a TLR4 em cTMFs do rato e a TLR4 humano que expressa pilhas era determinado usando ensaios da ligadura da proximidade. Mais, a inibição da expressão de ACE2 pelo inibidor Dynasore® do dynamin indicou que o caminho de endosomal/b-interferon facilita esta expressão.

Microscopia Confocal da imunofluorescência ajudada a determinar a co-localização estoiquiométrica do S1 do ponto do 1:1 com o TLR4 no rato e em pilhas humanas. Os pesquisadores igualmente relataram que o tratamento do ponto S1/IFN-γ de macrófagos de THP-1-derived provoca a polarização M1 pro-inflamatório, que foi indicada por um aumento em IL-1β e em IL-6 mRNA.

Significativamente, este trabalho apresenta a evidência para a revelação mais adicional de drogas do antagonista TLR4 para melhorar o tratamento de COVID-19 reduzindo a entrada viral e a inflamação.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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