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La investigación sugiere peaje-como el receptor 4 aparece desempeñar papel en COVID severo

La extensión mundial de la neumonía asiática coronavirus-2 (SARS-CoV-2) ha causado a enfermedad global del coronavirus 2019 pandémicos (COVID-19). Hasta la fecha, este pandémico ha infectado sobre 207 millones de individuos y ha demandado más de 4,36 millones de vidas. El virus nuevo tiene una glicoproteína del pico en su envolvente exterior, mediando la acción recíproca entre el virus y el receptor humano, a saber, la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2). Posteriormente, el virus gana el asiento en la célula huesped.

¿Cuál es TLR4?

Peaje-como el receptor 4 (TLR4) es un receptor importante del reconocimiento de patrones (PRR) asociado al sistema inmune natural. TLR4 se expresa en las células del tejido-residente como parte de la defensa intrínseca del ordenador principal contra patógeno dañinos. La función primaria de esta proteína de receptor es determinar (bacteriano, viral, fungicida, y parásito) los componentes patógenos específicos, conocidos como patógeno-asociado-molecular-configuraciones (PAMPs), y acciona inmunorespuestas celulares y sistemáticas.

La activación de TLR4 se asocia a la secreción de los chemokines y de los cytokines favorable-inflamatorios, que causan la inflamación. Además, la activación de TLR4 también da lugar a la secreción de los interferones del tipo 1 (e.g., b-interferón), cuyo papel primario es alertar las células vecinas sobre la infección viral e inhibir la réplica viral.

TLR4 está presente en superficies y endosomes de la célula. TLR4 es el único TLR que tiene caminos rio abajo canónicos y alternativos de la transmisión de señales: (a) un camino canónico de MyD88-dependent implica la baja de cytokines favorable-inflamatorios y los chemokines y (b) el camino endosomal de TRIF/TRAM-dependent dan lugar a la secreción del tipo interferones de I y algunos cytokines antiinflamatorios. Ambos estos caminos son críticos porque ayudan a regular la inmunorespuesta.

Diagrama esquemático que muestra la acción recíproca del pico SARS-CoV-2 con TLR4, activación subsiguiente TLR4 vía caminos y la inducción canónicos y endosomal de la inflamación, upregulation de la expresión ACE2 y asiento viral creciente.
Diagrama esquemático que muestra la acción recíproca del pico SARS-CoV-2 con TLR4, activación subsiguiente TLR4 vía caminos y la inducción canónicos y endosomal de la inflamación, upregulation de la expresión ACE2 y asiento viral creciente.

Infección TLR4 y SARS-CoV-2

Los estudios anteriores han revelado que la expresión de ACE2 en las células epiteliales del pulmón es inferior. Sin embargo, SARS-CoV-2 es una enfermedad respiratoria, que causa el hyperinflammation, conocida como tormenta del cytokine, en individuos seriamente infectados.

Tal contradicción ha planteado una pregunta con respecto a la patofisiología de SARS-CoV-2. Un pedazo anterior de investigación asociado a la infección COVID-19 reveló el asiento de los avances SARS-CoV-2 en la célula huesped activando el camino TLR4 en el primero tiempo de la infección.

La glicoproteína del pico ata y activa TLR4, una proteína de la transmembrana y a una pieza del peaje-como la familia del receptor, y aumenta la expresión ACE2. Este otras ayudas en la infección SARS-CoV-2. Además, la miocarditis y el hyperinflammation, encontrados en los pacientes seriamente infectados COVID-19, pueden ocurrir debido a la sobre-activación de TLR4 por la glicoproteína del pico, que da lugar a la baja excesiva de cytokines favorable-inflamatorios río abajo desde TLR4.

Un nuevo estudio

Un grupo de investigadores evaluó de nuevo su hipótesis previamente de tal modo propuesta, que declaró que el TLR4 activado por el dominio de la glicoproteína S1 del pico aumente la expresión ACE2 y, socorros en la infección COVID-19.

Un nuevo estudio, publicado en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, conducto estudios ines vitro usando rata y las células humanas para probar la hipótesis original. En este estudio, los investigadores revelaron que el dominio del pico S1 de SARS-CoV-2 es un agonista TLR4 en la rata y las células humanas, que es responsable de estimular un fenotipo favorable-inflamatorio del macrófago M1 en THP-1 humano monocito-derivaron macrófagos.

Conclusión principales

La glicoproteína del pico de la transmembrana SARS-CoV-2 contiene dos subunidades, a saber, S1 y S2. En este estudio, la subunidad externamente que resaltaba S1 era considerada porque, sobre la base in silico de simulaciones moleculares, contiene el punto de enlace supuesto a TLR4 y al dominio obligatorio del receptor (RBD), que ata a ACE2.

Los estudios anteriores han revelado que el dominio S1 ata inicialmente a ACE2 vía el RBD. En cambio, el dominio S2 media la fusión del virus y de las membranas de la célula huesped, de tal modo llevando al asiento del virus en la célula huesped.

El estudio actual presume que el S1 activa TLR4 en células vecinas durante la infección inicial. También ha destacado la significación del proceso del dominio del pico S1 que era exteriorizado de la célula.

Este estudio ha mostrado que el pico S1 ata y activa TLR4 para aumentar la expresión ACE2 y acciona la baja de cytokines favorable-inflamatorios, usando las células macrófago-derivadas tejido-residente cardiaco adulto de la rata (cTMFs). los cTMFs expresan TLR4 y marcadores co-expresos del macrófago y del myofibroblast.

Los investigadores también han utilizado las células humanas que expresaban TLR4 (células de hTLR4-HA HEK 293) y los macrófagos monocito-derivados ser humano que TLR4 expreso para confirmar su hipótesis.

Los autores del estudio actual denunciaron que SARS-CoV-2 la subunidad del pico S1 no sólo ata y activa TLR4, pero también expresión de los upregulates ACE2 en cTMFs de la rata.

Esto que encontraba fue derivada usando diversas técnicas tales como RT-qPCR, immunoblotting, microscopia confocal de la inmunofluorescencia, y análisis de la ligadura de la proximidad.

Además, el pico S1 causó los efectos rio abajo, análogos al lipopolysaccharide bacteriano (LPS) sobre la expresión de algunos marcadores inflamatorios y fibróticos, e.g., cyclo-oxygenase-2 (COX-2), factor de incremento del tejido conectivo (CTGF), y el isoform del colágeno 3a1 (COL3A1).

Los investigadores fomentan denunciado que el efecto del dominio del pico S1 fue inhibido por el inhibidor selectivo CLI-095 de la transmisión de señales TLR4 (Resatorvid® o TAK-242) que confirma que el S1 es un agonista TLR4 y un PAMP viral para TLR4.

El atascamiento del pico S1 a TLR4 en cTMFs de la rata y a TLR4 humano que expresaba las células era resuelto usando análisis de la ligadura de la proximidad. Además, la inhibición de la expresión de ACE2 por el inhibidor Dynasore® del dynamin indicó que el camino de endosomal/b-interferon facilita esta expresión.

Microscopia confocal de la inmunofluorescencia ayudada a determinar la co-localización estequiométrica del pico S1 del 1:1 con TLR4 en rata y células humanas. Los investigadores también han denunciado que el tratamiento del pico S1/IFN-γ de los macrófagos de THP-1-derived acciona la polarización favorable-inflamatoria M1, que fue indicada por un aumento en IL-1β e IL-6 mRNA.

Importante, este trabajo presenta las pruebas del revelado posterior de las drogas del antagonista TLR4 para perfeccionar el tratamiento de COVID-19 reduciendo el asiento y la inflamación virales.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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