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Dysregulation d'étape progressive lymphoïde innée de cancer du côlon d'entraînements de cellules et de résistance d'immunothérapie

Les cellules lymphoïdes innées appelées d'un sous-ensemble de cellule immunitaire (ILC3s) se protège contre le cancer colorectal, en partie par l'aide pour mettre à jour un dialogue sain entre le système immunitaire et pour étriper des microbes, selon une étude neuve aboutie par des chercheurs au médicament de Weill Cornell et NewYork-Presbytérienne. La conclusion ouvre la trappe aux stratégies neuves pour traiter ce type de cancer.

Les chercheurs, qui publié leur découvertes 17 août en cellule, prouvée qu'ILC3s tendent à être rigoureusement réduits et fonctionellement modifiés dans les gens avec le cancer colorectal. De plus, ils expliquent qu'expérimental la perturbation des fonctionnements d'ILC3s chez les souris mène au cancer du côlon agressif et réduit grand l'efficacité des immunothérapies du cancer.

Le cancer colorectal est le quatrième la plupart de cancer courant aux Etats-Unis, avec environ 150.000 cas neufs les tous les ans et environ 50.000 morts. Tandis que le dépistage précoce de ces cancers ou polypes précancéreux avec des coloscopies d'examen critique est très efficace, les demandes de règlement pour des tumeurs côlorectales avancées demeurent un défi majeur avec des options thérapeutiques limitées. Des oncologistes sont en particulier préoccupés par la résistance relative de ces tumeurs aux immunothérapie-demandes de règlement qui fonctionnent bien contre quelques autres cancers à côté d'amplifier la capacité du système immunitaire d'attaquer les cellules malignes.

« Ces découvertes proposent des possibilités neuves pour l'approche clinique au cancer colorectal, et aident également à expliquer pourquoi ce type de cancer souvent ne répond pas aux immunothérapies, » ont dit M. supérieur Gregory Sonnenberg, un professeur agrégé d'auteur de la microbiologie et de l'immunologie en médicament dans la Division de la gastroentérologie et de la hépatologie et d'un membre de l'institut de Jill Roberts pour la recherche dans la maladie inflammatoire de l'intestin au médicament de Weill Cornell.

Un facteur influençant la résistance aux immunothérapies peut être le microbiome d'intestin, la population des bactéries et toute autre substance microbienne qui demeurent dans la digestion d'intestins et normalement d'aide, supportent des fonctionnements métaboliques variés et jouent un rôle en réglant le système immunitaire. Le cancer colorectal est associé à l'inflammation continuelle d'intestin et à une perturbation importante du microbiome normal. De plus, les études récentes proposent que les microbiomes des patients jouent une fonction clé en réglant les résultats des immunothérapies du cancer et puissent expliquer pourquoi les cancers de quelques patients font, ou ne fassent pas, répondre bien à la demande de règlement.

Dans l'étude neuve, M. Sonnenberg et collègues, y compris M. Jeremy Goc d'auteur important, un associé de recherches dans le laboratoire de M. Sonnenberg, a examiné le rôle d'ILC3s, qui demeurent dans les intestins et sont connus pour aider médiat la relation entre le système immunitaire et pour étriper des microbes.

Groupez le jeu lymphoïde inné de 3 cellules normalement une fonction clé en mettant à jour un dialogue sain entre le microbiome et l'environnement immunisé dans l'intestin inférieur. En collaboration étroite avec M. Manish Shah, professeur de famille Bartlett du directeur gastro-intestinal d'oncologie du programme gastro-intestinal d'oncologie dans la Division de l'hématologie et de l'oncologie médicale, et du membre de Sandra et du centre de lutte contre le cancer d'Edouard Meyer au médicament de Weill Cornell, l'organisme de recherche a analysé des tumeurs côlorectales et des polypes précancéreux des êtres humains et des souris. Ils ont constaté qu'ILC3s des tissus cancéreux ont été relativement épuisés par rapport aux tissus sains et étaient autres principalement modifiés dans leurs fonctionnements.

C'est une conclusion excitante qui pourrait avoir des implications grandes pour notre compréhension des voies qui règlent la pathogénie, l'étape progressive et la réactivité thérapeutique des malignités gastro-intestinales. »

M. Manish Shah, co-auteur d'étude, responsable du service solide d'oncologie de tumeur et codirecteur du centre pour des soins digestifs avancés au centre médical de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell

Parmi cette perte de l'activité ILC3 normale dans l'intestin, les auteurs encore observé que la capacité d'ILC3s de régler les cellules de T appelées de sous-ensemble spécifique de cellule immunitaire a été sensiblement perturbée. Cette perturbation du dialogue entre les cellules d'ILC3s et de T encore mené à une augmentation dans l'inflammation dans l'intestin qui modifie par la suite le microbiome d'intestin. Ces modifications de microbe d'intestin induisent à leur tour une diminution aux niveaux des cellules de T qui sont bonnes aux tumeurs de combat.

Ces résultats collectifs ont des conséquences importantes sur le développement de tumeur, les chercheurs montrés. Chez les souris qui développent des cancers du côlon, bloquant la signalisation ILC3 menée à l'accroissement des tumeurs anormalement invasives et plus agressives avec des résultats faibles. Et quand des tumeurs de côlon ont été implantées chez les souris avec la signalisation ILC3 bloquée, les tumeurs étaient relativement insensibles à un point de reprise anti-PD-1 appelé d'immunothérapie du cancer blocus-alors que le même genre de tumeur, implanté chez les souris avec la signalisation ILC3 normale, a bien répondu au traitement.

En conclusion, en tissus côlorectaux biopsiés des patients présentant la maladie inflammatoire de l'intestin (IBD), les chercheurs ont trouvé des anomalies d'ILC3-related assimilées à ceux dans des patients de cancer colorectal. Transplantant les microbes des patients d'IBD dans des souris s'est entretenu résistance à traitement-alors que les souris transplantées avec des microbes des donneurs humains en bonne santé répondaient toujours bien au blocus du point de reprise anti-PD-1.

Une « meilleure compréhension la cotisation du microbiome à la réactivité de développement du cancer et de demande de règlement a pu révolutionner des stratégies de management patientes. Cette étude illumine un mécanisme de résistance de traitement piloté par le dysregulation du microbiome qui a été inapprécié jusqu'ici, » M. Goc a dit. « Elle propose, par exemple, ce un jour où nous pourrions échantillonner le microbiota d'intestin pour prévoir la progression tumorale et la réactivité à immunothérapie-et pour employer même le microbiota sain pour améliorer la réactivité de demande de règlement. »

Les chercheurs travaillent maintenant pour recenser la substance des bactéries d'intestin qui sont les plus avantageuses à cet égard. Cette recherche est supportée en partie par un mécanisme nouveau du financement de l'institut de cancérologie qui a été accordé à M. Sonnenberg en 2019, l'année inaugurale du programme.

Source:
Journal reference:

Goc, J., et al. (2021) Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.029.