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Dysregulation della progressione del tumore del colon delle unità delle cellule e della resistenza linfoidi innate di immunoterapia

Un sottoinsieme delle cellule immuni chiamato celle linfoidi innate (ILC3s) protegge da cancro colorettale, in parte contribuendo a mantenere un dialogo sano fra il sistema immunitario ed a sventrare i microbi, secondo un nuovo studio piombo dai ricercatori alla medicina di Weill Cornell e NewYork-Presbiteriano. L'individuazione apre la porta alle nuove strategie per il trattamento del questo tipo di cancro.

I ricercatori, che hanno pubblicato il loro risultati 17 agosto in cella, hanno indicato che ILC3s tendono drasticamente ad essere diminuiti ed ad essere alterati dal punto di vista funzionale nella gente con cancro colorettale. Più ulteriormente, dimostrano quello che interrompe sperimentalmente le funzioni di ILC3s in mouse piombo a tumore del colon aggressivo e notevolmente diminuiscono l'efficacia delle immunoterapie del cancro.

Il cancro colorettale è il quarto la maggior parte del cancro comune negli Stati Uniti, con circa 150.000 nuovi casi ogni anno e circa 50.000 morti. Mentre l'individuazione tempestiva di questi cancri o polipi precancerosi con le colonoscopie della selezione è molto efficace, i trattamenti per i tumori colorettali avanzati rimangono una sfida importante con le opzioni terapeutiche limitate. Gli oncologi sono interessati specialmente circa la resistenza relativa di questi tumori ai immunoterapia-trattamenti che funzionano bene contro alcuni altri cancri amplificando la capacità del sistema immunitario di attaccare le celle maligne.

“Questi risultati suggeriscono le nuove possibilità per l'approccio clinico a cancro colorettale ed egualmente contribuiscono a spiegare perché questo tipo di cancro non riesce spesso a rispondere alle immunoterapie,„ hanno detto il Dott. senior Gregory Sonnenberg, un professore associato dell'autore di microbiologia e dell'immunologia nella medicina nella divisione della gastroenterologia e dell'epatologia e di un membro dell'istituto di Jill Roberts per la ricerca nella malattia di viscere infiammatoria alla medicina di Weill Cornell.

Un fattore che urta la resistenza alle immunoterapie può essere il microbiome dell'intestino, la popolazione dei batteri ed altre specie microbiche che risiedono nella digestione dell'aiuto normalmente e degli intestini, supportano le varie funzioni metaboliche e svolgono un ruolo nella regolamentazione del sistema immunitario. Il cancro colorettale è associato con infiammazione cronica dell'intestino e una rottura importante del microbiome normale. Più ulteriormente, gli studi recenti suggeriscono che i microbiomes dei pazienti svolgano un ruolo chiave nel gestire il risultato delle immunoterapie del cancro e possano spiegare perché i cancri di alcuni pazienti fanno, o non facciano, reagire bene al trattamento.

Nel nuovo studio, il Dott. Sonnenberg e colleghi, compreso il Dott. Jeremy Goc dell'autore principale, un socio di ricerca nel laboratorio del Dott. Sonnenberg, ha esaminato il ruolo di ILC3s, che risiedono negli intestini e sono conosciuti per aiutare mediato la relazione fra il sistema immunitario e per sventrare i microbi.

Raggruppi normalmente un gioco linfoide innato di 3 cellule un ruolo chiave nel mantenimento del dialogo sano fra il microbiome e l'ambiente immune nell'intestino più basso. In stretta collaborazione con il Dott. Manish Shah, il professore della famiglia di Bartlett di Direttore gastrointestinale dell'oncologia del programma gastrointestinale dell'oncologia nella divisione dell'ematologia e dell'oncologia medica e del membro del centro del Cancro di Edward e di Sandra Meyer alla medicina di Weill Cornell, il gruppo di ricerca ha analizzato i tumori colorettali ed i polipi precancerosi dagli esseri umani e dai mouse. Hanno trovato che ILC3s dai tessuti cancerogeni sono stati vuotati relativamente rispetto ai tessuti sani ed erano ulteriore alterati fondamentalmente nelle loro funzioni.

Ciò è un'individuazione emozionante che potrebbe avere vaste implicazioni per la nostra comprensione delle vie che gestiscono la patogenesi, la progressione e la risposta terapeutica delle malignità gastrointestinali.„

Dott. Manish Shah, co-author di studio, capo del servizio solido di oncologia del tumore e co-direttore del centro per cura digestiva avanzata al centro medico di NewYork-Presbyterian/Weill Cornell

Fra questa perdita di attività normale ILC3 nell'intestino, gli autori ancora osservato che la capacità di ILC3s di regolamentare un sottoinsieme specifico delle cellule immuni chiamato celle di T è stata interrotta significativamente. Questa rottura del dialogo fra le celle di T e di ILC3s ancora piombo ad un aumento nell'infiammazione nell'intestino che successivamente modifica il microbiome dell'intestino. Questi cambiamenti del microbo dell'intestino a loro volta inducono una diminuzione nei livelli di celle di T che sono buone ai tumori di combattimento.

Quei risultati collettivi hanno conseguenze importanti sullo sviluppo del tumore, i ricercatori indicati. In mouse che sviluppano i tumori del colon, bloccanti la segnalazione ILC3 piombo alla crescita dei tumori anormalmente dilaganti e più aggressivi con risultato difficile. E quando i tumori del colon sono stati impiantati in mouse con la segnalazione bloccata ILC3, i tumori erano relativamente insensibili ad un'immunoterapia del cancro chiamata controllo anti-PD-1 blocco-mentre lo stesso genere di tumore, impiantato in mouse con la segnalazione normale ILC3, ha reagito bene alla terapia.

Per concludere, in tessuti colorettali biopsiati dai pazienti con la malattia di viscere infiammatoria (IBD), i ricercatori hanno trovato le anomalie di ILC3-related simili a quelle in malati di cancro colorettali. Trapiantando i microbi dai pazienti di IBD nei mouse ha conferito la resistenza a terapia-mentre i mouse trapiantati con i microbi dai donatori umani in buona salute ancora hanno reagito bene al blocco del controllo anti-PD-1.

“La migliore comprensione il contributo del microbiome allo sviluppo del cancro ed alla risposta del trattamento ha potuto rivoluzionare le strategie di gestione pazienti. Questo studio illumina un meccanismo della resistenza di terapia determinato dal dysregulation del microbiome che è stato incompreso finora,„ il Dott. Goc ha detto. “Suggerisce, per esempio, quel un giorno che potremmo campionare il microbiota dell'intestino per predire la progressione e la risposta del tumore a immunoterapia-e anche per usare il microbiota sano per migliorare la risposta del trattamento.„

I ricercatori ora stanno lavorando per identificare le specie di batteri dell'intestino che sono i più utili in questo senso. Questa ricerca è supportata in parte da un meccanismo novello di finanziamento dall'istituto che è stato accordato al Dott. Sonnenberg nel 2019, l'anno inaugurale di ricerca sul cancro del programma.

Source:
Journal reference:

Goc, J., et al. (2021) Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.029.