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Dysregulation de la progresión del cáncer de colon de las impulsiones de células y de la resistencia linfoides naturales de la inmunoterapia

Un subconjunto de la célula inmune llamado las células linfoides naturales (ILC3s) protege contra cáncer colorrectal, en parte ayudando a mantener un diálogo sano entre el sistema inmune y a destripar microbios, según un nuevo estudio llevado por los investigadores en el remedio de Weill Cornell y NewYork-Presbiteriano. El encontrar abre la puerta en las nuevas estrategias para tratar este tipo de cáncer.

Los investigadores, que publicaron su las conclusión 17 de agosto en célula, mostraron que ILC3s tienden a ser reducidos drástico y a ser alterados funcionalmente en gente con el cáncer colorrectal. Además, demuestran eso que rompe experimental las funciones de ILC3s en ratones llevan al cáncer de colon agresivo y reducen grandemente la eficacia de las inmunoterapias del cáncer.

El cáncer colorrectal es el cuarto la mayoría del cáncer común en los Estados Unidos, con cerca de 150.000 nuevos casos cada año y cerca de 50.000 muertes. Mientras que la detección temprana de estos cánceres o pólipos precancerosos con colonoscopias de la investigación es muy efectiva, los tratamientos para los tumores colorrectales avanzados siguen siendo un reto importante con opciones terapéuticas limitadas. Los oncólogos se refieren determinado sobre la resistencia relativa de estos tumores a los inmunoterapia-tratamientos que trabajan bien contra algunos otros cánceres reforzando la capacidad del sistema inmune de atacar las células malas.

“Estas conclusión sugieren las nuevas posibilidades de la aproximación clínica al cáncer colorrectal, y también ayudan a explicar porqué este tipo de cáncer no puede a menudo responder a las inmunoterapias,” dijeron al Dr. mayor Gregory Sonnenberg, profesor adjunto del autor de la microbiología y de la inmunología en remedio en la división de gastroenterología y de Hepatology y de una pieza del instituto de Jill Roberts para la investigación en síndrome del intestino irritable en el remedio de Weill Cornell.

Un factor que afecta la resistencia a las inmunoterapias puede ser el microbiome de la tripa, la población de bacterias y la otra especie microbiana que residen en la digestión de los intestinos y normalmente del socorro, soportan diversas funciones metabólicas y desempeñan un papel en la regulación del sistema inmune. El cáncer colorrectal se asocia a la inflamación crónica de la tripa y a una desorganización importante del microbiome normal. Además, los estudios recientes sugieren que los microbiomes de los pacientes desempeñen un papel dominante en controlar el resultado de las inmunoterapias del cáncer y puedan explicar porqué lo hacen los cánceres de algunos pacientes, o no lo hagan, responder bien al tratamiento.

En el nuevo estudio, el Dr. Sonnenberg y colegas, incluyendo el Dr. Jeremy Goc del autor importante, un socio de investigación en laboratorio del Dr. Sonnenberg, examinó el papel de ILC3s, que residen en los intestinos y se saben para ayudar mediato al lazo entre el sistema inmune y para destripar microbios.

Agrupe el juego linfoide natural de 3 células normalmente un papel dominante en mantener un diálogo sano entre el microbiome y el ambiente inmune en la tripa más inferior. En la colaboración cercana con el Dr. Manish Shah, el profesor de la familia de Bartlett del director gastrointestinal de la oncología del programa gastrointestinal de la oncología en la división de hematología y de oncología médica, y de la pieza del centro del cáncer de Sandra y de Edward Meyer en el remedio de Weill Cornell, el grupo de investigación analizaba tumores colorrectales y los pólipos precancerosos de seres humanos y de ratones. Encontraron que ILC3s de tejidos cacerígenos fueron agotados relativamente con respecto a tejidos sanos y eran más futuros alterados fundamental en sus funciones.

Éste es el encontrar emocionante que podría tener implicaciones amplias para nuestra comprensión de los caminos que controlan la patogenesia, la progresión y la correspondencia terapéutica de malignidades gastrointestinales.”

El Dr. Manish Shah, co-autor del estudio, jefe del servicio sólido de la oncología del tumor y codirector del centro para el cuidado digestivo avanzado en el centro médico de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell

Entre esta baja de la actividad normal ILC3 en la tripa, los autores fomentan observado que la capacidad de ILC3s de regular un subconjunto específico de la célula inmune llamado las células de T fue rota importante. Esta desorganización del diálogo entre las células de ILC3s y de T fomenta llevado a una subida de la inflamación en la tripa que modifica posteriormente el microbiome de la tripa. Estos cambios del microbio de la tripa a su vez inducen una disminución de los niveles de células de T que sean buenas en los tumores que luchan.

Esos resultados colectivos tienen consecuencias importantes en el revelado del tumor, los investigadores mostrados. En los ratones que desarrollan los cánceres de colon, cegando la transmisión de señales ILC3 llevada al incremento de tumores anormalmente invasores y más agresivos con resultado pobre. Y cuando los tumores del colon fueron implantados en ratones con la transmisión de señales cegada ILC3, los tumores eran relativamente insensibles a una inmunoterapia del cáncer llamada el punto de verificación anti-PD-1 bloqueo-mientras que la misma clase de tumor, implantada en ratones con la transmisión de señales normal ILC3, respondió bien a la terapia.

Finalmente, en tejidos colorrectales hechos una biopsia de pacientes con el síndrome del intestino irritable (IBD), los investigadores encontraron anormalidades de ILC3-related similares a ésas en enfermos de cáncer colorrectales. Trasplantando los microbios de los pacientes de IBD en ratones consultó resistencia a terapia-mientras que los ratones trasplantados con los microbios de donantes humanos sanos todavía respondieron bien al bloqueo del punto de verificación anti-PD-1.

Una “mejor comprensión la contribución del microbiome al revelado del cáncer y a la correspondencia del tratamiento podía revolucionar estrategias de gestión pacientes. Este estudio ilumina un mecanismo de la resistencia de la terapia impulsado por el dysregulation del microbiome que ha sido desagradecido hasta ahora, el” Dr. Goc dijo. “Sugiere, por ejemplo, ese un día que podríamos muestrear microbiota de la tripa para predecir la progresión y la correspondencia del tumor a inmunoterapia-e incluso para utilizar microbiota sano para perfeccionar correspondencia del tratamiento.”

Los investigadores ahora están trabajando para determinar la especie de bacterias de la tripa que sean las más beneficiosas a este respecto. Esta investigación es soportada en parte por un mecanismo nuevo del financiamiento del instituto de investigación de cáncer que fue concedido al Dr. Sonnenberg en 2019, el año inaugural del programa.

Source:
Journal reference:

Goc, J., et al. (2021) Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.029.