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Comment la pointe de la variante de la triangle SARS-CoV-2 pilote-t-elle la fusion de membrane et l'évasion d'immunité ?

Des expositions neuves fascinantes et opportunes d'étude comment la variante de triangle du coronavirus nouveau 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a réalisé un transmissibility et une résistance plus élevés à la neutralisation.

Une version de prétirage de l'étude est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Mouvement propre  

La pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) a été déclenchée par SARS-CoV-2. En dépit des avances dans son management, les variantes neuves maintiennent apparaître, montrant souvent la résistance partielle aux anticorps préexistants obtenus par des vaccins ou l'infection naturelle.

La variante B.1.617.2 de triangle est une variante du virus qui a apparu d'abord en Inde mais a rapidement écarté et est devenue dominante au cours de quelques mois. C'est une variante de préoccupation (VOC) parce qu'il a deux fois le potentiel de transmissibility de la tension de Wuhan de référence.

La première recherche propose qu'elle ait une période d'incubation plus courte, alors que la charge virale est mille comparé plus grands de périodes à celle réalisée par des lignées plus tôt. Elle a entraîné des infections de découverte après la pleine vaccination. Ceci le rend important pour comprendre les mécanismes fondamentaux qui le rendent si différent de sorte que des stratégies d'intervention adaptée puissent être développées.

La pointe de virus est une glycoprotéine extérieure d'enveloppe qui négocie la pièce d'assemblage et l'entrée du virus dans la cellule hôte. Trouvé en nature comme trimère, elle grippe à l'enzyme de conversion de l'angiotensine virale 2 (ACE2) de récepteur.

La pointe a deux domaines, le S1 et S2, qui négocie l'engagement de récepteur et la fusion de membrane, respectivement. Le clivage dans ces deux éclats est avec l'aide d'une protéase comme furin d'hôte.

Le grippement de récepteur est suivi de clivage de pointe par l'intermédiaire de l'enzyme TMPRSS2 d'hôte, ou de cathepsins B et L. Ceci fait tomber le domaine S1, alors que S2 subit une cascade d'événements qui fait protéger par fusible le virus à la membrane cellulaire et aux membranes cellulaires adjacentes à fusionner.

Celles-ci introduisent l'entrée virale dans la cellule ainsi que le bouturage de l'infection aux cellules voisines par l'intermédiaire de la formation de syncytiums.

Le domaine S1 a un NTD (domaine de N-terminal), RBD (domaine récepteur-grippant), et deux CTDs (domaines de C-terminal), tout environnant un paquet d'helices qui comporte le domaine du prefusion S2. Le RBDs peut être dans la conformation de ` de `' ou vers le bas', quand il est accessible pour le grippement de récepteur ou pas, respectivement.

Ce mouvement au RBD empêche la réaction immunitaire d'hôte de viser ce site fonctionellement important sur le virus.

Que cette étude a-t-elle montré ?

Les chercheurs ont constaté que la pointe de triangle protège par fusible les membranes des cellules adjacentes plus efficacement, augmentant au fil du temps. Une fois reproduite utilisant un pseudovirus avec une pointe conçue qui introduit la constitution dans des particules virales, on a observé la variante de triangle pour infecter les cellules beaucoup plus rapidement que n'importe quelle autre variante, plus d'une heure.

Toutes les variantes ont atteint leur taux maximum d'infection plus de huit heures. Comparant le gamma, le Kappa et la triangle clouent des variantes, elles ont trouvé que le trimère de pointe de prefusion a composé <40% de la totalité, pour la pointe gamma, avec le clivage inefficace de pointe par furin.

En revanche, la variante de triangle a formé une crête unique de pointe de prefusion, indiquant qu'elle est très stable dans la condition S1/S2 complexe fendue, assimilée au G614 et aux bêtas variantes de pointe.

Le grippement de récepteur était plus intense pour la pointe gamma à G614 relatif à cause des mutations de K417T, d'E484K et de N501Y dans le RBD. La triangle a eu une affinité intermédiaire, peut-être parce que le grippement de récepteur fait dissocier la sous-unité S1, particulièrement avec ACE2 dimère. Cependant, la dissociation de pointe du récepteur était comparable pour chacune des trois variantes.

La limite du trimère G614 aux anticorps dans le plasma convalescent dirigé contre la protéine de pointe, le NTD ou le RBD, mais le mutant gamma n'a pas grippé aux anticorps de RBD et à celui des anticorps de NTD. Pour l'autre anticorps de NTD, elle a eu l'affinité réduite.

La variante de triangle n'a pas grippé les anticorps de NTD, mais le grippement maintenu aux autres. L'affinité obligatoire a été liée à la capacité de neutralisation pour presque tous les anticorps. Les mutations ont affecté la sensibilité à la neutralisation anticorps-assistée pour la variante gamma davantage que la triangle.

Structure des trimères de pointe

Les structures microscopiques de cryo-électron des trimères de pointe ont été examinées, montrant que modification de structure importante ne s'est pas produite dans les différentes variantes comparées au parent G614. Le trimère de triangle est le plus stable parmi les variantes de pointe, alors que la pointe trimeric de prefusion gamma tend à dissocier.

Quand le trimère de pointe de triangle a été superposé sur le trimère du parent G614 dans la conformation fermée de RBD, se concentrant sur la région S2, les différences étaient les plus apparentes dans le NTD, avec ses trois mutations et une omission de deux-résidu.

Quand le NTDs sont alignés, la boucle entre les résidus 143-154 est vue pour prendre une forme différente. Ceci l'effectue faire face à partir de la membrane de virus. Simultanément, les mutations restructurent un segment de N-terminal et une boucle différente entre les résidus 173-187. Ceci change la forme de l'antigène au groupe NTD-1 d'épitopes dans le NTD.

De telles modifications aident à expliquer pourquoi les anticorps NTD-1 ne grippent pas et ne neutralisent pas la variante de triangle en tant qu'efficacement. En attendant, les deux mutations L452R et T478K de la triangle RBD n'entraînent pas des modifications de structure et ne sont pas sur la surface adjacente ACE2. Elles ne composent pas une partie d'un épitope de neutralisation l'un ou l'autre, car elles ne modifient pas gripper ou neutralisation.

Une autre mutation est le S2 D950N, qui peut changer la condition électrostatique locale.

Quelles sont les implications ?

Des explications sont recherchées pour le plus grand transmissibility de la variante de triangle au-dessus du COV d'alpha, lui-même beaucoup plus infectieuse que la tension de Wuhan. Il est possible que le procédé de réplication virale pour la variante de triangle soit lui-même le sujet des seules mutations qui accélèrent la réplication génomique.

Beaucoup d'autres opérations sont également principales aux particules virales se réunissantes. Cependant, pour expliquer comment la charge virale dans la cellule infectée est mille fois plus haut pour cette variante. Tandis qu'ACE2 grippant par cette variante est comparable à celui des variantes plus tôt, et clivage de pointe demeure assimilée, l'étude actuelle indique deux autres facteurs qui peuvent contribuer à sa vitesse exceptionnelle de boîte de vitesses et de bouturage.

On est le rendement accru de fusion avec l'expression élevée de pointe de triangle sur la surface de cellules même lorsque les niveaux ACE2 sont bas, comparé à n'importe quelle autre variante. Deuxièmement, l'opération de fusion est optimisée pour permettre l'entrée dans la cellule même aux niveaux ACE2 bas.

Cette optimisation peut expliquer pourquoi la variante de triangle peut transmettre sur l'exposition relativement brève et infecter beaucoup plus de cellules hôte rapidement, menant à une courte période d'incubation et une charge virale plus grande pendant l'infection, » écrivent les chercheurs.

D'autres études seront requises pour confirmer ceci, utilisant les virus authentiques plutôt que le trimère de pointe ou l'élément de RBD utilisé dans cette expérience.

Les modifications de structure semblent insuffisantes expliquer le fusogenicity accru. La mutation de D950N, trouvée seulement dans la variante de triangle, retire une charge négative de chacun des protomers dans la pointe trimeric. Son emplacement près d'une unité de commande possible de la protéine de pointe peut déstabiliser la sous-unité du prefusion S2 par les mécanismes électrostatiques.

Une telle perte de stabilité ne peut pas être trop grande, car elle pourrait faire changer sa conformation trop tôt et devenir ainsi le trimère de pointe inactif avant que la fusion de membrane se produise.

Intrigant, alors que le RBD économise sa structure et fonctionnement parmi toutes les variantes, avec des mutations se produisant à seulement quelques sites spécifiques, le NTD semble permettre le réarrangement de ses boucles extérieures, Bêta-boucles centrales et de quelques glycans N-joints tout en maintenant le pouvoir infectant mais éludant la réaction immunitaire d'hôte.

L'à emporter important de ceci est que les anticorps thérapeutiques devraient éviter de viser le NTD car il peut facilement les éluder. Les vaccins de nouvelle génération dépendront de telles études de la structure, de l'antigénicité et du fonctionnement pour choisir les antigènes les plus efficaces qui obtiennent des anticorps contre les épitopes le plus fortement économisés.

avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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