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Come la punta della variante di delta SARS-CoV-2 determina la fusione della membrana e l'evasione di immunità?

Nuove le manifestazioni affascinanti e tempestive di studio come la variante di delta del coronavirus novello 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ha raggiunto il più alti transmissibility e resistenza a neutralizzazione.

Una versione della pubblicazione preliminare dello studio è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Sfondo  

La pandemia corrente di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) è stata avviata da SARS-CoV-2. Malgrado gli avanzamenti nella sua gestione, le nuove varianti continuano emergere, mostrante spesso la resistenza parziale agli anticorpi preesistenti suscitati tramite i vaccini o l'infezione naturale.

La variante B.1.617.2 di delta è una variante del virus che è emerso in primo luogo in India ma rapido si è sparsa e diventato dominante nel corso di alcuni mesi. È una variante di preoccupazione (VOC) perché ha due volte il potenziale di transmissibility dello sforzo di Wuhan di riferimento.

La ricerca più iniziale suggerisce che abbia un più breve periodo di incubazione, mentre il caricamento virale è mille volte maggior confrontato a quello raggiunto dagli stirpi più iniziali. Ha causato le infezioni dell'innovazione dopo la vaccinazione completa. Ciò lo rende importante capire i meccanismi di fondo che lo rendono così differente in moda da potere sviluppare le strategie di intervento appropriate.

La punta del virus è una glicoproteina di superficie della busta che media il collegamento e l'entrata del virus nella cellula ospite. Trovato in natura come trimero, lega all'enzima di conversione dell'angiotensina virale 2 (ACE2) del ricevitore.

La punta ha rispettivamente due domini, lo S1 e S2, che media l'impegno del ricevitore e la fusione della membrana. La fenditura in questi due frammenti è con l'aiuto di una proteasi del tipo di furin ospite.

L'associazione del ricevitore è seguita da fenditura della punta via l'enzima TMPRSS2 ospite, o da cathepsins B e L. Ciò induce il dominio S1 a peggiorare, mentre S2 subisce una cascata degli eventi che induce il virus a fondere alla membrana cellulare ed alle membrane cellulari adiacenti da fondere.

Questi promuovono l'entrata virale nella cella come pure nella propagazione dell'infezione alle celle vicine via formazione dei sincizi.

Il dominio S1 ha un NTD (dominio del N-terminale), RBD (dominio dell'ricevitore-associazione) e due CTDs (domini del C-terminale), tutto il circostante un gruppo delle eliche che comprende il dominio di prefusion S2. Il RBDs può essere nella conformazione' giù del ` o' su nel `, quando è accessibile per l'associazione del ricevitore o non, rispettivamente.

Questo movimento al RBD impedisce la risposta immunitaria ospite l'ottimizzazione del questo sito dal punto di vista funzionale importante sul virus.

Che cosa questo studio ha mostrato?

I ricercatori hanno trovato che la punta di delta fonde più efficientemente le membrane delle celle adiacenti, aumentanti col passare del tempo. Una volta ripiegata facendo uso di uno pseudovirus con una punta costruita che promuove l'incorporazione nelle particelle virali, la variante di delta è stata osservata per infettare le celle molto più velocemente di qualunque altra variante, oltre un'ora.

Tutte le varianti hanno raggiunto il loro livello massimo di infezione oltre otto ore. Confrontando la gamma, le kappe ed il delta chiodano le varianti, essi hanno trovato che il trimero della punta di prefusion ha composto <40% del tutto, per la punta di gamma, con fenditura inefficiente della punta dal furin.

Al contrario, la variante di delta ha formato un singolo picco della punta di prefusion, indicante che è molto stabile nello stato complesso fenduto S1/S2, simile al G614 ed alle beta varianti della punta.

L'associazione del ricevitore era più forte per la punta a G614 relativo di gamma a causa delle mutazioni di K417T, di E484K e di N501Y nel RBD. Il delta ha avuto un'affinità intermedia, forse perché l'associazione del ricevitore induce l'sottounità S1 a dissociare, particolarmente con ACE2 dimero. Tuttavia, la dissociazione della punta dal ricevitore era comparabile per tutte e tre le varianti.

Il limite del trimero G614 agli anticorpi in plasma convalescente diretto contro la proteina della punta, il NTD o il RBD, ma il mutante di gamma non ha legato agli anticorpi di RBD ed a quello degli anticorpi di NTD. Per l'altro anticorpo di NTD, aveva diminuito l'affinità.

La variante di delta non ha legato gli anticorpi di NTD, ma l'associazione conservata agli altre. L'affinità obbligatoria è stata collegata con la capacità di neutralizzazione per quasi tutti gli anticorpi. Le mutazioni hanno pregiudicato la sensibilità a neutralizzazione anticorpo-mediata per la variante di gamma più del delta.

Struttura dei trimeri della punta

Le strutture microscopiche dell'cryo-elettrone dei trimeri della punta sono state esaminate, mostranti che i mutamenti strutturali non importanti si sono presentati nelle varianti differenti confrontate al genitore G614. Il trimero di delta è lo più stabile fra le varianti della punta, mentre la punta trimeric di prefusion di gamma tende a dissociare.

Quando il trimero della punta di delta è stato sovrapposto sul trimero del genitore G614 nella conformazione chiusa di RBD, mettente a fuoco sulla regione S2, le differenze erano più evidenti nel NTD, con le sue tre mutazioni ed un'eliminazione del due-residuo.

Quando il NTDs è stato allineato, il ciclo fra i residui 143-154 è veduto per intraprendere una forma differente. Ciò lo fa affrontare a partire dalla membrana del virus. Simultaneamente, le mutazioni rimodellano il segmento del N-terminale e un altro ciclo fra i residui 173-187. Ciò cambia la forma dell'antigene al gruppo NTD-1 di epitopi nel NTD.

Tali cambiamenti contribuiscono a spiegare perché gli anticorpi NTD-1 non riescono a legare e neutralizzare la variante di delta come efficientemente. Nel frattempo, le due mutazioni L452R e T478K di delta RBD non riescono a causare i mutamenti strutturali e non sono sull'interfaccia ACE2. Non compongono la parte di un epitopo di neutralizzazione l'uno o l'altro, poichè non alterano legare o la neutralizzazione.

Un'altra mutazione è lo S2 D950N, che può cambiare lo stato elettrostatico locale.

Che cosa sono le implicazioni?

Le spiegazioni stanno cercande per il transmissibility aumentato della variante di delta sopra il COV dell'alfa, stesso molto più contagioso dello sforzo di Wuhan. È possibile che il trattamento per la variante di delta sia stesso della replicazione virale l'argomento di mutazioni uniche che accelerano la replica genomica.

Molti altri punti sono egualmente chiave a montare le particelle virali. Tuttavia, spiegare come il caricamento virale nella cella infettata è mille volte più su per questa variante. Mentre l'associazione ACE2 da questa variante è comparabile a quella delle varianti più iniziali e fenditura della punta rimane simile, lo studio corrente rivela altri due fattori che possono contribuire alla sua velocità insolita della trasmissione e della propagazione.

Uno è il risparmio di temi aumentato di fusione con l'alta espressione della punta di delta sulla superficie delle cellule anche quando i livelli ACE2 sono bassi, confrontato a qualunque altra variante. Secondariamente, il punto di fusione è ottimizzato per permettere l'entrata nella cella anche ai bassi livelli ACE2.

Questa ottimizzazione può spiegare perché la variante di delta può trasmettere sopra l'esposizione relativamente breve ed infettare rapido molte altre cellule ospiti, piombo ad un breve periodo di incubazione ed il maggior caricamento virale durante l'infezione,„ scrive i ricercatori.

Ulteriori studi saranno richiesti per confermare questo, facendo uso dei virus autentici piuttosto che il trimero della punta o la costruzione di RBD utilizzata in questo esperimento.

I mutamenti strutturali sembrano insufficienti spiegare il fusogenicity aumentato. La mutazione di D950N, trovata soltanto nella variante di delta, elimina una carica negativa da ciascuno dei protomers nella punta trimeric. La sua posizione vicino ad un'unità di controllo possibile della proteina della punta può destabilizzare l'sottounità di prefusion S2 dai meccanismi elettrostatici.

Tale perdita di stabilità non può essere troppo grande, poichè potrebbe indurre il trimero della punta a cambiare la sua conformazione troppo presto ed a diventare così inattivo prima che la fusione della membrana accada.

Intrigante, mentre il RBD conserva la sua struttura e funzione fra tutte le varianti, con le mutazioni che accadono a soltanto alcuni siti specifici, il NTD sembra permettere la riorganizzazione dei sui cicli di superficie, Beta-fili centrali e di alcuni glycans N-collegati mentre conservano l'infettività ma eludendo la risposta immunitaria ospite.

Il netto importante da questo è che gli anticorpi terapeutici dovrebbero evitare mirare al NTD poichè può facilmente da eluderli. I vaccini di nuova generazione dipenderanno da tali studi sulla struttura, sull'antigenicità e sulla funzione per scegliere gli antigeni più efficaci che suscitano gli anticorpi contro gli epitopi il più altamente conservati.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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