Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Como o ponto da variação do delta SARS-CoV-2 conduz a fusão da membrana e a evasão da imunidade?

Umas mostras novas fascinantes e oportunas do estudo como a variação do delta do coronavirus novo 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) conseguiu um transmissibility e uma resistência mais altos à neutralização.

Uma versão da pré-impressão do estudo está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Fundo  

A pandemia actual da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) foi provocada por SARS-CoV-2. Apesar dos avanços em sua gestão, as variações novas mantêm emergir, mostrando frequentemente a resistência parcial aos anticorpos pre-existentes induzidos por vacinas ou pela infecção natural.

A variação B.1.617.2 do delta é uma variação do vírus que emergiu primeiramente na Índia mas ràpida espalha e torna-se dominante no curso de alguns meses. É uma variação do interesse (VOC) porque tem duas vezes o potencial do transmissibility da tensão de Wuhan da referência.

Uma pesquisa mais adiantada sugere que tenha um período de incubação mais curto, quando a carga viral for mil vezes maior comparada àquela conseguida por umas linhagens mais adiantadas. Causou infecções da descoberta após a vacinação completa. Isto faz importante compreender os mecanismos subjacentes que o fazem tão diferente de modo que as estratégias de intervenção apropriadas possam ser desenvolvidas.

O ponto do vírus é uma glicoproteína de superfície do envelope que negocie o acessório e a entrada do vírus na pilha de anfitrião. Encontrado na natureza como um trimer, liga à enzima deconversão 2 do receptor viral (ACE2).

O ponto tem dois domínios, o S1 e S2, que negocia o acoplamento do receptor e a fusão da membrana, respectivamente. A segmentação nestes dois fragmentos é com a ajuda de um anfitrião furin-como o protease.

O emperramento do receptor é seguido pela segmentação do ponto através da enzima TMPRSS2 do anfitrião, ou pelos cathepsins B e L. Isto faz com o domínio S1 caia afastado, quando S2 se submeter a uma cascata dos eventos que faça com que o vírus funda à membrana de pilha e às membranas de pilha adjacente a fundir junto.

Estes promovem a entrada viral na pilha assim como na propagação da infecção às pilhas vizinhas através da formação dos syncytia.

O domínio S1 tem um NTD (domínio do N-terminal), RBD (domínio receptor-obrigatório), e dois CTDs (domínios do C-terminal), toda circunvizinho um pacote de hélices que compreenda o domínio do prefusion S2. O RBDs pode estar na conformação do ` no ` acima' ou para baixo', quando é acessível para o emperramento do receptor ou não, respectivamente.

Este movimento no RBD impede que a resposta imune do anfitrião vise este local funcional importante no vírus.

Que este estudo mostrou?

Os pesquisadores encontraram que o ponto do delta funde as membranas de pilhas adjacentes mais eficientemente, aumentando ao longo do tempo. Quando replicated usando um pseudovirus com um ponto projetado que promovesse a incorporação em partículas virais, a variação do delta foi observada para contaminar muito mais rapidamente as pilhas do que qualquer outra variação, sobre uma hora.

Todas as variações alcançaram seu nível máximo de infecção sobre oito horas. Comparando a gama, o Kappa e o delta cravam variações, elas encontraram que o trimer do ponto do prefusion compo <40% do todo, para o ponto da gama, com a segmentação incapaz do ponto pelo furin.

Ao contrário, a variação do delta formou um único pico do ponto do prefusion, indicando que é muito estável no estado S1/S2 complexo fendido, similar ao G614 e às beta variações do ponto.

O emperramento do receptor era mais forte para o ponto G614 relativo a da gama devido às mutações de K417T, de E484K e de N501Y no RBD. O delta teve uma afinidade intermediária, talvez porque o emperramento do receptor faz com que a subunidade S1 se separe, especialmente com ACE2 dimeric. Contudo, a dissociação do ponto do receptor era comparável para todas as três variações.

O limite do trimer G614 aos anticorpos no plasma convalescente dirigido contra a proteína do ponto, o NTD ou o RBD, mas o mutante da gama não ligou aos anticorpos de RBD e a esse dos anticorpos de NTD. Para o outro anticorpo de NTD, tinha reduzido a afinidade.

A variação do delta não ligou os anticorpos de NTD, mas o emperramento retido ao outro. A afinidade obrigatória foi relacionada à capacidade da neutralização para quase todos os anticorpos. As mutações afectaram a sensibilidade à neutralização anticorpo-negociada para a variação da gama mais do que o delta.

Estrutura de trimers do ponto

As estruturas microscópicas do cryo-elétron dos trimers do ponto foram examinadas, mostrando que as mudanças estruturais não principais ocorreram nas variações diferentes comparadas ao pai G614. O trimer do delta é o mais estável entre as variações do ponto, quando o ponto trimeric do prefusion da gama tender a se separar.

Quando o trimer do ponto do delta superposed no trimer do pai G614 na conformação fechado de RBD, centrando-se sobre a região S2, as diferenças eram as mais aparentes no NTD, com suas três mutações e um supressão do dois-resíduo.

Quando o NTDs é alinhado, o laço entre resíduos 143-154 está considerado para tomar em uma forma diferente. Isto fá-lo enfrentar longe da membrana do vírus. Simultaneamente, as mutações remodelam o segmento do N-terminal e um outro laço entre resíduos 173-187. Isto muda a forma do antígeno no grupo NTD-1 de resumos no NTD.

Tais mudanças ajudam a explicar porque os anticorpos NTD-1 não ligam e não neutralizam a variação do delta como eficientemente. Entrementes, as duas mutações L452R e T478K do delta RBD não causam mudanças estruturais e não estão na relação ACE2. Não compo a parte de um resumo de neutralização qualquer um, porque não alteram a ligação ou a neutralização.

Uma outra mutação é o S2 D950N, que pode mudar o estado electrostático local.

Que são as implicações?

As explicações estão sendo procuradas para o transmissibility aumentado da variação do delta sobre o VOC do alfa, próprio muito mais infecciosa do que a tensão de Wuhan. É possível que o processo viral para a variação do delta é próprio da réplica o assunto das mutações originais que aceleram a réplica genomic.

Muitas outras etapas são igualmente chaves a montar partículas virais. Contudo, para explicar como a carga viral na pilha contaminada é mil vezes mais altamente para esta variação. Quando ACE2 que liga por esta variação for comparável àquele de umas variações mais adiantadas, e segmentação do ponto permanece similar, o estudo actual revela outros dois factores que podem contribuir a sua velocidade incomum da transmissão e da propagação.

Um é a eficiência aumentada da fusão com expressão alta do ponto do delta na superfície da pilha mesmo quando os níveis ACE2 são baixos, comparado a toda a outra variação. Em segundo lugar, a etapa da fusão é aperfeiçoada para permitir a entrada na pilha mesmo a baixos níveis ACE2.

Esta optimização pode explicar porque a variação do delta pode transmitir em cima da exposição relativamente breve e contaminar muito mais pilhas de anfitrião ràpida, conduzindo a um período de incubação curto e a maior carga viral durante a infecção,” escreve os pesquisadores.

Uns estudos mais adicionais serão exigidos para confirmar este, usando vírus autênticos um pouco do que o trimer do ponto ou a construção de RBD usado nesta experiência.

As mudanças estruturais parecem inadequadas explicar o fusogenicity aumentado. A mutação de D950N, encontrada somente na variação do delta, remove uma carga negativa de cada um dos protomers no ponto trimeric. Seu lugar perto de uma unidade de controle possível da proteína do ponto pode desestabilizar a subunidade do prefusion S2 por mecanismos electrostáticos.

Tal perda de estabilidade não pode ser demasiado grande, porque poderia fazer com que o trimer do ponto mude sua conformação demasiado logo e se torne assim inactivo antes que a fusão da membrana ocorra.

Intrigantemente, quando o RBD conservar sua estrutura e função entre todas as variações, com as mutações que ocorrem em somente alguns locais específicos, o NTD parecem permitir o rearranjo de suas laços de superfície, Beta-costas centrais e de alguns glycans N-ligados ao reter a infectividade mas ao iludir a resposta imune do anfitrião.

O neto importante deste é que os anticorpos terapêuticos devem evitar visar o NTD porque pode facilmente o iludir. As vacinas da nova geração dependerão de tais estudos da estrutura, da antigenitura e da função para escolher os antígenos os mais eficazes que induzem anticorpos contra os resumos o mais altamente conservados.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Thomas, Liji. (2021, August 19). Como o ponto da variação do delta SARS-CoV-2 conduz a fusão da membrana e a evasão da imunidade?. News-Medical. Retrieved on November 29, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20210819/How-does-the-SARS-CoV-2-Delta-variante28099s-spike-drive-membrane-fusion-and-immunity-evasion.aspx.

  • MLA

    Thomas, Liji. "Como o ponto da variação do delta SARS-CoV-2 conduz a fusão da membrana e a evasão da imunidade?". News-Medical. 29 November 2021. <https://www.news-medical.net/news/20210819/How-does-the-SARS-CoV-2-Delta-variante28099s-spike-drive-membrane-fusion-and-immunity-evasion.aspx>.

  • Chicago

    Thomas, Liji. "Como o ponto da variação do delta SARS-CoV-2 conduz a fusão da membrana e a evasão da imunidade?". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20210819/How-does-the-SARS-CoV-2-Delta-variante28099s-spike-drive-membrane-fusion-and-immunity-evasion.aspx. (accessed November 29, 2021).

  • Harvard

    Thomas, Liji. 2021. Como o ponto da variação do delta SARS-CoV-2 conduz a fusão da membrana e a evasão da imunidade?. News-Medical, viewed 29 November 2021, https://www.news-medical.net/news/20210819/How-does-the-SARS-CoV-2-Delta-variante28099s-spike-drive-membrane-fusion-and-immunity-evasion.aspx.