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¿Cómo el pico de la variante del delta SARS-CoV-2 impulsa la fusión de la membrana y la evasión de la inmunidad?

Nuevas demostraciones fascinadoras y oportunas del estudio cómo la variante del delta del coronavirus nuevo 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática logró una transmisibilidad y una resistencia más altas a la neutralización.

Una versión de la prueba preliminar del estudio está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Fondo  

El pandémico actual de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) fue accionado por SARS-CoV-2. A pesar de avances en su administración, las nuevas variantes guardan emerger, mostrando a menudo resistencia parcial a los anticuerpos preexistentes sacados por las vacunas o la infección natural.

La variante B.1.617.2 del delta es una variante del virus que emergió primero en la India pero rápidamente se ha extendido y ha llegado a ser dominante a lo largo de algunos meses. Es una variante de la preocupación (VOC) porque tiene dos veces el potencial de la transmisibilidad de la deformación de Wuhan de la referencia.

La investigación anterior sugiere que tenga un período de incubación más corto, mientras que la carga viral es mil veces mayor comparada a ésa lograda por linajes anteriores. Ha causado infecciones de la ruptura después de la vacunación completa. Esto hace importante entender los mecanismos subyacentes que lo hacen tan diferente para poder desarrollar estrategias de intervención apropiadas.

El pico del virus es una glicoproteína superficial del envolvente que media la agregación y el asiento del virus en la célula huesped. Encontrado en naturaleza como trímero, ata a la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) del receptor viral.

El pico tiene dos dominios, el S1 y S2, que media el combate del receptor y la fusión de la membrana, respectivamente. La hendidura en estos dos fragmentos está con la ayuda de un ordenador principal furin-como la proteasa.

El atascamiento del receptor es seguido por hendidura del pico vía la enzima TMPRSS2 del ordenador principal, o los cathepsins B y L. Esto hace el dominio S1 desaparecer, mientras que S2 experimenta una cascada de acciones que haga el virus fundir a la membrana celular y a las membranas celulares adyacentes a fundir junta.

Éstos ascienden el asiento viral en la célula así como la propagación de la infección a las células vecinas vía la formación de los sincitios.

El dominio S1 tiene un NTD (dominio de la N-terminal), RBD (dominio receptor-obligatorio), y dos CTDs (dominios de la C-terminal), todo circundante un manojo de hélices que comprenda el dominio del prefusion S2. El RBDs puede estar en la conformación del ` del ` hacia arriba' o hacia abajo', cuando es accesible para el atascamiento del receptor o no, respectivamente.

Este movimiento en el RBD evita que la inmunorespuesta del ordenador principal apunte este sitio funcionalmente importante en el virus.

¿Qué este estudio mostró?

Los investigadores encontraron que el pico del delta funde las membranas de células adyacentes más eficientemente, aumentando en un cierto plazo. Cuando estaba replegada usando un pseudovirus con un pico dirigido que asciende la incorporación en partículas virales, la variante del delta fue observada para infectar las células mucho más rápidamente que cualquier otra variante, durante una hora.

Todas las variantes alcanzaron su nivel máximo de infección durante ocho horas. Comparando la gamma, Kappa y el delta clavan variantes, ellas encontraron que el trímero del pico del prefusion compuso el <40% del conjunto, para el pico gamma, con hendidura ineficaz del pico por furin.

En cambio, la variante del delta formó un único pico del pico del prefusion, indicando que es muy estable en el estado complejo hendido S1/S2, similar al G614 y a las variantes beta del pico.

El atascamiento del receptor era más fuerte para el pico gamma G614 en relación con debido a las mutaciones de K417T, de E484K y de N501Y en el RBD. El delta tenía una afinidad intermedia, quizás porque el atascamiento del receptor hace la subunidad S1 disociar, especialmente con ACE2 dimérico. Sin embargo, la disociación del pico del receptor era comparable para las tres variantes.

El salto del trímero G614 a los anticuerpos en el plasma convaleciente dirigida contra la proteína del pico, el NTD o el RBD, sino el mutante gamma no ató a los anticuerpos de RBD y al que está de los anticuerpos de NTD. Para el otro anticuerpo de NTD, había reducido afinidad.

La variante del delta no ató los anticuerpos de NTD, sino el atascamiento conservado a los otros. La afinidad obligatoria fue relacionada con la capacidad de la neutralización para casi todos los anticuerpos. Las mutaciones afectaron a sensibilidad a la neutralización anticuerpo-mediada para la variante gamma más que el delta.

Estructura de los trímeros del pico

Las estructuras microscópicas del cryo-electrón de los trímeros del pico fueron examinadas, mostrando que los cambios estructurales no importantes han ocurrido en las diversas variantes comparadas al padre G614. El trímero del delta es el más estable entre las variantes del pico, mientras que el pico trímero del prefusion gamma tiende a disociar.

Cuando el trímero del pico del delta era sobrepuesto sobre el trímero del padre G614 en la conformación cerrada de RBD, centrándose en la región S2, las diferencias eran las más evidentes del NTD, con sus tres mutaciones y una supresión del dos-residuo.

Cuando se alinea el NTDs, el rizo entre los residuos 143-154 se considera para adquirir una diversa forma. Esto hace que hace frente lejos de la membrana del virus. Simultáneamente, las mutaciones restructuran el segmento de la N-terminal y otro rizo entre los residuos 173-187. Esto cambia la forma del antígeno en el grupo NTD-1 de epitopos en el NTD.

Tales cambios ayudan a explicar porqué los anticuerpos NTD-1 no pueden atar y neutralizar la variante del delta como eficientemente. Mientras tanto, las dos mutaciones L452R y T478K del delta RBD no pueden causar cambios estructurales y no están en el interfaz ACE2. No componen la parte de un epitopo de neutralización cualquiera, pues no alteran atar o la neutralización.

Otra mutación es el S2 D950N, que puede cambiar el estado electroestático local.

¿Cuáles son las implicaciones?

Las explicaciones se están buscando para la transmisibilidad creciente de la variante del delta sobre el VOC de la alfa, sí mismo mucho más infecciosa que la deformación de Wuhan. Es posible que el proceso viral para la variante del delta es sí mismo de la réplica el tema de las mutaciones únicas que aceleran la réplica genomic.

Muchos otros pasos son también dominantes a montar partículas virales. Sin embargo, explicar cómo la carga viral en la célula infectada es mil veces más arriba para esta variante. Mientras que ACE2 que ata por esta variante es comparable al de variantes anteriores, y hendidura del pico sigue siendo similar, el estudio actual revela dos otros factores que puedan contribuir a su velocidad inusual de la transmisión y de la propagación.

Uno es la eficiencia creciente de la fusión con la alta expresión del pico del delta en la superficie de la célula incluso cuando los niveles ACE2 son inferiores, comparado a cualquier otra variante. En segundo lugar, el paso de la fusión se optimiza para permitir el asiento en la célula incluso en los niveles inferiores ACE2.

Esta optimización puede explicar porqué la variante del delta puede transmitir sobre la exposición relativamente abreviada e infectar muchas más células huesped rápidamente, llevando a un período de incubación corto y la mayor carga viral durante la infección,” escribe a los investigadores.

Otros estudios serán requeridos para confirmar esto, usando virus auténticos bastante que el trímero del pico o la construcción de RBD usada en este experimento.

Los cambios estructurales aparecen inadecuados explicar el fusogenicity creciente. La mutación de D950N, encontrada solamente en la variante del delta, quita una carga negativa de cada uno de los protomers en el pico trímero. Su situación cerca de una unidad de mando posible de la proteína del pico puede desestabilizar la subunidad del prefusion S2 por los mecanismos electroestáticos.

Tal baja de la estabilidad no puede ser demasiado grande, pues podría hacer el trímero del pico cambiar su conformación demasiado pronto y llegar a estar así inactivo antes de que ocurra la fusión de la membrana.

Intrigantamente, mientras que el RBD conserva su estructura y función entre todas las variantes, con las mutaciones ocurriendo en solamente algunos sitios específicos, el NTD parecen permitir el cambio de sus rizos superficiales, Beta-cabos centrales y de algunos glycans N-conectados mientras que conservan contagiosidad pero evaden la inmunorespuesta del ordenador principal.

El para llevar importante de esto es que los anticuerpos terapéuticos deben evitar apuntar el NTD pues puede fácilmente evadirlo. Las vacunas de nueva generación dependerán de tales estudios de la estructura, de la antigenicidad y de la función para elegir los antígenos más efectivos que sacan los anticuerpos contra los epitopos lo más altamente posible conservados.

advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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