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Dos estudios en tumores gastrointestinales del tejido conectador describen los avances que pueden llevar a los nuevos tratamientos

Los tumores gastrointestinales del tejido conectador (ESENCIAL) son los cánceres que comienzan en las células nerviosas especializadas encontradas en el sistema digestivo, del esófago y del estómago a los intestinos y al recto.

Son raros, pero porque crecen a menudo despacio o no causan inicialmente ningún síntoma, el ESENCIAL puede ser problemático descubrir y las opciones del tratamiento se limitan a un puñado de medicaciones o de cirugía apuntadas. Los 5.000 nuevos casos estimados de ESENCIAL se diagnostican en los Estados Unidos cada año. La tasa de supervivencia relativa de cinco años es el 93 por ciento para los tumores localizados; el 55 por ciento si el ESENCIAL se ha extendido por metástasis y se ha extendido a otros tejidos.

Uno de los impedimentos mayores a tratar ESENCIAL es el error que esta enfermedad es fácilmente curable. Pero en realidad, sabemos que éste no es el caso. Incluso los pacientes con los tumores predijeron para ser sensibles a ciertas drogas tienen raramente reacciones completas a la terapia. Hay más a la biología que necesita ser descubierta.”

Jason Sicklick, Doctor en Medicina, profesor de la cirugía, de la división de oncología quirúrgica, de la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California, y de un especialista del ESENCIAL

En un par de nuevos estudios, ambos publicados en la investigación de cáncer clínica del gorrón, dos personas de los científicos llevados por Sicklick mayor autor, describen los avances que pueden ayudar a predecir como de bien el ESENCIAL responde a la terapia y quizás llevan a los nuevos tratamientos.

En el 23 de agosto de 2021 en línea publicado papel, los investigadores denuncian sobre los primeros métodos para crear un modelo paciente-derivado del tumor de un subconjunto hereditario raro de los casos del ESENCIAL que son mal entendidos y difíciles de tratar.

En un papel anterior, publicado el 29 de julio de 2021, Sicklick y colegas analizados donde los tumores del ESENCIAL se presentan en el estómago (el sitio más común) y sus mutaciones subyacentes, sugiriendo que la situación puede ser una pista temprana al tipo mutacional para conducir el tratamiento óptimo.

Los efectivoses del tumor stromal gastrointestinal deshidrogenasa-deficiente paciente-derivado del succcinato modelan para predecir la reacción terapéutica

El ESENCIAL con mutaciones de la deshidrogenasa del succcinato (mSDH), un tipo de implicado complejo de la enzima en las funciones celulares dominantes, es relativamente raro, comprendiendo el menos de 10 por ciento de ESENCIAL. Pero a diferencia de otros esenciales que ocurran esporádico, los pacientes del ESENCIAL del mSDH son típicamente adolescentes y adultos jovenes, el tumor se extienden por metástasis a menudo y tienden a ser resistentes a las medicaciones de la asistencia estándar, tales como inhibidores de la cinasa de la tirosina, que suprimen actividad enzimática.

Componiendo el reto, no hay modelos humanos extensamente aplicables para ningunos tumores del SADO-mutante, incluyendo el ESENCIAL, que ha limitado el revelado molecular de la comprensión y de la droga.

En su papel, Sicklick y las personas determinaron características moleculares y metabólicas del ESENCIAL patente-derivado del mSDH y confirmaron que los modelos reflejaron sellos sabidos de los tumores del padre con la baja de la función en complejo de la proteína del SADO.

Entonces encontraron que temozolomide, una droga usada para tratar algunos tipos de tumor cerebral, DNA dañada dentro de las células del ESENCIAL del mSDH y apoptosis causado o muerte celular programada. Trasladándose a los pacientes del ESENCIAL del SADO-mutante, denuncian que ésos tratados con temozolomide demostraron una tasa de respuesta del 40 por ciento y un régimen del control de enfermedades del 100 por ciento, sugiriendo la droga puede ser una terapia prometedora para los pacientes con ESENCIAL del mSDH.

“Limitó la disponibilidad de los modelos SADO-deficientes paciente-derivados del ESENCIAL ha impedido nuestra comprensión profundizada de la enfermedad y de la investigación de la droga. Nuestro estudio ha ayudado en con éxito el establecimiento de las células paciente-derivadas del ESENCIAL del mSDH que pueden recapitular las características moleculares dominantes de los tumores del padre,” dijo a co-primer autor Shruti Bhargava, doctorado, escolar postdoctoral en el laboratorio de Sicklick.

“Otro reto en el campo es las opciones terapéuticas limitadas para estos pacientes. Demostramos que el temozolomide es una terapia prometedora para los pacientes SADO-deficientes del ESENCIAL. Estamos utilizando actualmente estos modelos paciente-derivados para entender mejor la enfermedad y para encontrar otras opciones terapéuticas para los pacientes SADO-deficientes del ESENCIAL.”

La situación del tumor stromal gastrointestinal (ESENCIAL) en el estómago predice perfil de la mutación del tumor y sensibilidad de la droga

El ESENCIAL puede ocurrir dondequiera en el aparato gastrointestinal, pero aparece lo más común posible en las regiones del estómago, impulsadas por diversas mutaciones. Sicklick y los colegas presumieron que la situación anatómica del ESENCIAL del estómago fue asociada a perfiles genomic únicos y a mutaciones distintas.

Los investigadores observaban a 2.418 pacientes con ESENCIAL gástrico primario, con las mutaciones del gen que produce la cinasa de la tirosina del receptor de la enzima (ESTUCHE) y ésas sin la mutación del ESTUCHE. Además, analizaban datos de una cohorte internacional de 236 pacientes.

Encontraron que los pacientes gástricos del ESENCIAL con mutaciones del no-ESTUCHE, incluyendo mutaciones del SADO, experimentaron típicamente tumores en la región distal o más inferior del estómago mientras que los pacientes con mutaciones del ESTUCHE sufrieron de forma aplastante tumores en la porción próxima o superior del estómago.

“Conocer el perfil genomic del ESENCIAL de un paciente es muy importante para el tratamiento que conduce, pero la realidad lamentable es que la mayoría de la gente no consigue pruebas genéticas, y muchos se comienzan en un tratamiento único,” dijo a primer autor Ashwyn K. Sharma, Doctor en Medicina, un profesor investigador y residente de la cirugía general en la salud de Uc San Diego.

“En nuestro estudio, hemos mostrado que donde un ESENCIAL origina de pistas de las ofertas sobre qué clase de perfil genomic que el tumor tenga, y cómo puede responder a los tratamientos ofrecemos. Hemos encontrado final que la situación anatómica de un tumor puede ser una manera muy directa, de poco costo de adaptar nuestras terapias para nuestros pacientes.”

Source:
Journal references:
  1. Sharma, A.K., et al. (2021) Location of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) in the Stomach Predicts Tumor Mutation Profile and Drug Sensitivity. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-1221.
  2. Yebra, M., et al. (2021) Establishment of Patient-derived Succinate Dehydrogenase-deficient Gastrointestinal Stromal Tumor Models For Predicting Therapeutic Response. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-2092.