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Les organoids de cerveau fournissent un modèle précieux à l'autisme d'étude

Des variations de la région 16p11.2 du génome sont associées au trouble de spectre d'autisme. Tandis que les gens avec des omissions génétiques dans cette région ont de plus grandes têtes (macrocephaly) et les gens avec les duplications génétiques ont de plus petites têtes (microcéphalie), développement du cerveau et fonctionnement d'affect de les deux types de variation.

Pour étudier les effets de ces variations et rechercher des voies de réduire à un minimum leur choc, les chercheurs d'École de Médecine de San Diego d'Université de Californie emploient des organoids de cerveau - minuscules, les modèles 3D cellulaires produits dans le laboratoire des gens avec les variations 16p11.2.

Les organoids, décrits dans un papier publiant le 25 août 2021 en psychiatrie moléculaire, ont imité les différences dans la taille de cerveau vue dans les gens. Ils ont également indiqué des informations neuves sur les mécanismes moléculaires qui fonctionnent mal quand la région 16p11.2 du génome est perturbée, présentant des moyens neufs de l'intervention thérapeutique potentielle.

Des variations de la région 16p11.2 du génome sont associées au trouble et aux changements de spectre d'autisme de la taille principale. Les organoids de cerveau développés dans le laboratoire avec une omission 16p11.2 expliquent le macrocephaly (plus de grande taille, gauche), alors que la duplication 16p11.2 explique la microcéphalie (plus de petite taille, droit).

Puisque nos organoids récapitulent la taille principale des patients, cela nous indique que ceci peut être un modèle utile. Et nous avons besoin de meilleurs modèles pour étudier le trouble de spectre d'autisme, particulièrement pendant la croissance foetale. »

Lilia Iakoucheva, PhD, auteur supérieur, professeur agrégé de la psychiatrie, École de Médecine d'Uc San Diego

Iakoucheva a abouti l'étude avec Alysson Muotri, PhD, professeur de la pédiatrie et du médicament cellulaire et moléculaire à l'École de Médecine d'Uc San Diego.

Les organoids de cerveau ont été produits utilisant les cellules souche pluripotent induites dérivées des gens qui ont 16p11.2 les variations génomiques - trois personnes avec des omissions, trois avec des duplications et trois contrôles de non-variante. Les chercheurs ont obtenu un échantillon de peau provenant de chaque personne, ont donné aux cellules de la peau un cocktail moléculaire qui les a convertis en cellules souche, puis ont traité les cellules souche d'une manière dont les a cajolées dans les cellules du cerveau étant, préservant le seul mouvement propre génétique de chaque patient.

Les organoids ont indiqué ce RhoA - une protéine qui joue une part importante dans beaucoup de fonctions cellulaires fondamentales, telles que le développement et le mouvement - est plus en activité dans les organoids 16p11.2-deleted et 16p11.2-duplicated qu'il est dans les organoids sans ces variations. RhoA Sur-actif a mené à un défilement ralenti dans le transfert neuronal, le procédé par lequel les cellules du cerveau obtiennent à où elles doivent être pour la croissance foetale et le fonctionnement normaux dans l'âge adulte.

Quand l'équipe a empêché RhoA dans les organoids comme un autisme, le transfert neuronal a été remis aux niveaux vus dans les organoids de contrôle.

« Notre travail ouvre la possibilité pour manipuler thérapeutiquement la voie de RhoA, » a dit Muotri, qui est également directeur du programme de cellule souche d'Uc San Diego et un membre du consortium de Sanford pour le médicament régénérateur. « La même voie peut être également endommagée dans d'autres personnes avec le trouble de spectre d'autisme qui ont le macrocephaly ou la microcéphalie. Vu ceci, nous pouvons potentiellement aider des millions de patients. »

Organoids ne sont pas les reproductions parfaites du cerveau. Elles manquent des liens à d'autres systèmes d'organe, tels que des vaisseaux sanguins, et ainsi n'encapsulent pas la pleine biologie humaine. De plus, la thérapeutique vérifiée sur des organoids de cerveau sont ajoutées directement. Ils n'ont pas besoin d'obtenir en travers de la barrière hémato-encéphalique, les vaisseaux sanguins spécialisés qui maintiennent le cerveau en grande partie exempt des microbes et des toxines.

L'équipe planification pour vérifier davantage des inhibiteurs de RhoA dans un modèle de souris avec les variations 16p11.2 ou RhoA sur-actif pour que leur capacité renverse des défectuosités liées au trouble de spectre d'autisme.