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Os organoids do cérebro fornecem um modelo valioso ao autismo do estudo

As variações na região 16p11.2 do genoma são associadas com a desordem do espectro do autismo. Quando os povos com supressões genéticos nesta região tiverem as cabeças maiores (macrocephaly) e os povos com duplicações genéticas têm as cabeças menores (microcefalia), ambos os tipos revelação da variação do cérebro da influência e função.

Para estudar os efeitos destas variações e procurará-los por maneiras de minimizar seu impacto, os pesquisadores da Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California estão usando os organoids do cérebro - minúsculos, modelos 3D celulares gerados no laboratório dos povos com variações 16p11.2.

Os organoids, descritos em um 25 de agosto de 2021 de publicação de papel no psiquiatria molecular, imitaram as diferenças no tamanho do cérebro considerado nos povos. Igualmente revelaram a informação nova sobre os mecanismos moleculars que funcionam mal quando a região 16p11.2 do genoma é interrompida, fornecendo oportunidades novas para a intervenção terapêutica potencial.

As variações na região 16p11.2 do genoma são associadas com a desordem e as mudanças do espectro do autismo no tamanho principal. Os organoids do cérebro crescidos no laboratório com um supressão 16p11.2 demonstram o macrocephaly (o tamanho maior, saiu), quando a duplicação 16p11.2 demonstrar a microcefalia (tamanho, direito menores).

Porque nossos organoids recapitulam o tamanho principal dos pacientes, aquele diz-nos que este pode ser um modelo útil. E nós precisamos melhores modelos de estudar a desordem do espectro do autismo, especialmente durante a revelação fetal.”

Lilia Iakoucheva, PhD, autor superior, professor adjunto do psiquiatria, Faculdade de Medicina de Uc San Diego

Iakoucheva conduziu o estudo com Alysson Muotri, PhD, professor da pediatria e da medicina celular e molecular na Faculdade de Medicina de Uc San Diego.

Os organoids do cérebro foram criados usando as células estaminais pluripotent induzidas derivadas dos povos que têm 16p11.2 as variações genomic - três povos com supressões, três com duplicações e três controles da não-variação. Os pesquisadores obtiveram uma amostra da pele de cada pessoa, deram às células epiteliais um cocktail molecular que os convertesse às células estaminais, a seguir trataram as células estaminais em uma maneira que as persuadisse em neurónios se tornando, preservando o fundo genético original de cada paciente.

Os organoids revelaram esse RhoA - uma proteína que faz uma parte grande em muitas funções celulares básicas, tais como a revelação e o movimento - são mais activos os organoids em 16p11.2-deleted e em 16p11.2-duplicated do que está nos organoids sem estas variações. RhoA Sobre-activo conduziu a uma diminuição na migração neuronal, o processo por que os neurónios obtêm a onde precisam de estar para a revelação fetal e a função normais na idade adulta.

Quando a equipe inibiu RhoA no autismo-como organoids, a migração neuronal foi restaurada aos níveis considerados nos organoids do controle.

“Nosso trabalho abre a possibilidade para manipular terapêutica o caminho de RhoA,” disse Muotri, que é igualmente director do programa da célula estaminal de Uc San Diego e um membro do consórcio de Sanford para a medicina regenerativa. “O mesmo caminho pode igualmente ser danificado em outros indivíduos com desordem do espectro do autismo que estão com o macrocephaly ou a microcefalia. Considerando isto, nós podemos potencial ajudar milhões de pacientes.”

Organoids não é reproduções perfeitas do cérebro. Faltam conexões a outros sistemas do órgão, tais como vasos sanguíneos, e assim que não encapsulam a biologia humana completa. Além, a terapêutica testada em organoids do cérebro é adicionada directamente. Não precisam de obter através da barreira do sangue-cérebro, os vasos sanguíneos especializados que mantêm o cérebro pela maior parte livre dos micróbios e das toxinas.

A equipe planeia testar mais inibidores de RhoA em um modelo do rato com variações 16p11.2 ou RhoA sobre-activo para que sua capacidade inverta os defeitos associados com a desordem do espectro do autismo.