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I nuovi composti offrono la a due-per-un perforazione per combattere al il cancro al seno estrogeno sensibile

Un insieme dei composti sviluppati dagli scienziati a ricerca di Scripps in a celle di cancro al seno estrogeno sensibili dell'obiettivo di Florida nei nuovi modi, potenzialmente creanti le migliori opzioni per i pazienti con i cancri trattamento-resistenti.

“Le terapie ormonali per cancro al seno sono state uno di più grandi esempi di successo delle medicine molecolare mirate a. Ma una frazione significativa di pazienti non rispondono a queste terapie,„ dice le ortiche di Kendall, il PhD, il professore associato di biologia strutturale e di calcolo integrante e l'autore principale sullo studio pubblicato venerdì pomeriggio negli atti del giornale dell'Accademia nazionale delle scienze.

“C'è un'esigenza medica insoddisfatta continuata di migliori terapie ormonali. Ciò rappresenta il primo cambiamento nell'approccio durante 20 anni,„ le ortiche dice.

Le droghe gradiscono il tamoxifene, fulvestrant o il anastrozole è prescritto frequentemente per ai i cancri al seno estrogeno sensibili. Ma col passare del tempo, alcuni cancri al seno possono sviluppare la resistenza, con i trattamenti infiammatori identificati nel 2017 dal gruppo e dagli altri delle ortiche e con l'espressione dei geni di resistenza compreso EGFR.

I composti sviluppati dalle ortiche e dai colleghi funzionano interferendo con la capacità dell'estrogeno di attivare il suo ricevitore cellulare nel modo tradizionale, come veduto con il tamoxifene di terapia ormonale, ma anche da un secondo meccanismo inibitorio. Gli esami in celle hanno provato la maggior efficacia in presenza dei meccanismi di farmacoresistenza, le ortiche dice.

Estrogeno e cancro: Andare su

Sette su 10 cancri al seno sono sensibili ad estrogeno. L'ormone promuove la crescita del cancro attivando i ricevitori sulla superficie delle cellule che rispondono un po'come un elevatore sul bottone. Una volta commoventi, inviano i segnali chimici nel nucleo delle cellule che piombo i geni chiave di proliferazione e della crescita marciare in atto.

Ecco perché medici trattano ai i cancri estrogeno sensibili sopprimendo la produzione dell'estrogeno o interferendo con la capacità dell'estrogeno di legare quei ricevitori. Se la cella non può ricevere il segnale, l'estrogeno non attiverà la più crescita del tumore. Tuttavia, chiudere tutta l'attività dell'estrogeno porta gli effetti secondari in relazione con la menopausa compreso osteoporosi e le vampate di calore.

Secondo un'età del paziente di cancro al seno e se quel paziente è una donna che ha passato la menopausa, medici prescriveranno o un gruppo di medicine chiamate modulatori selettivi del ricevitore dell'estrogeno (SERMs), quale il tamoxifene, o si giù-regolatori selettivi chiamati del ricevitore dell'estrogeno (SERDs) come fulvestrant, ortiche dicono.

Ad un livello molecolare e strutturale, quelle droghe interagiscono con la casella in cui l'estrogeno lega ed usano una singola, catena laterale con attenzione posizionata per bloccare la crescita del ricevitore che promuove l'attività.

Gli studi strutturali determinano la progettazione

Lavorando con i colleghi dalla ricerca di Scripps e dall'università dell'Illinois al Urbana-Champagne, il gruppo delle ortiche ha progettato l'insieme dei composti per interferire con l'associazione dell'estrogeno, via deformazione della casella obbligatoria del ricevitore dell'estrogeno e via l'associazione con due catene laterali molecolari differenti.

I loro studi hanno mostrato che i composti hanno agito come giù-regolatori del ricevitore dell'estrogeno, o, tanto come il tamoxifene, come modulatori selettivi del ricevitore dell'estrogeno. Le loro due catene laterali differenti possono essere alterate in vari modi influenzare la potenza e gestire gli effetti collaterali, ortiche dice.

Il chimico John Katzenellenbogen, PhD, ha costruito le molecole nell'Illinois, mentre in Florida, alla ricerca di Scripps, Tina Izard, PhD, ha sorvegliato gli studi di cristallografia a raggi x che hanno rivelato la struttura delle molecole ed il grifone di Pat, PhD, ha sorvegliato gli studi di spettrometria di massa del idrogeno-deuterio che hanno permesso agli studi sull'effetto dei composti sui ricevitori dell'estrogeno. Quegli studi hanno mostrato i composti destabilizzati o hanno riposizionato la forma del ricevitore, tenendo conto un metodo differente di associazione diretta.

Un terzo delle donne con il cancro al seno della fase iniziale ha trattato con la resistenza sviluppata tamoxifene alla droga in due - cinque anni, uno studio recente trovato. I nuovi composti sono necessari urgentemente, le ortiche dice.

I punti seguenti includono le prove dei composti nei modelli del mouse di cancro al seno e tweaking le molecole per migliorare i loro beni del tipo di droga, come restare nella circolazione sanguigna per la durata appropriata. La maggior parte delle droghe d'investigazione vengono a mancare i punti finali prima del raggiungimento della clinica, ma le ortiche è ottimiste circa il percorso dei composti in avanti.

Siamo promettenti questo potremmo essere un'innovazione per cancro al seno trattamento-resistente. Con un nuovo meccanismo di atto, i composti fanno che cosa potreste attenderti dalla combinazione delle due droghe differenti, ma in una molecola.„

Ortiche di Kendall, PhD, l'autore principale dello studio

Source:
Journal reference:

Min, J., et al. (2021) Dual-mechanism estrogen receptor inhibitors. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2101657118.