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Os compostos novos oferecem a dois-para-um o perfurador lutar o cancro da mama hormona-sensível

Um grupo de compostos desenvolvidos por cientistas na pesquisa de Scripps em pilhas de cancro da mama hormona-sensíveis do alvo de Florida nas maneiras novas, criando potencial melhores opções para pacientes com os cancros tratamento-resistentes.

Da “as terapias hormona para o cancro da mama foram uma das grandes histórias de sucesso de medicinas molecular visadas. Mas uma fracção significativa dos pacientes não responde a estas terapias,” diz provocações de Kendall, PhD, professor adjunto da biologia estrutural e computacional Integrative, e autor principal no estudo publicado sexta-feira à tarde nas continuações do jornal da Academia Nacional das Ciências.

“Há uma necessidade médica não satisfeita continuada para melhores terapias da hormona. Isto representa a primeira mudança na aproximação em 20 anos, as” provocações dizem.

As drogas gostam do tamoxifen, fulvestrant ou o anastrozole é prescrito freqüentemente para cancro da mama hormona-sensíveis. Mas ao longo do tempo, alguns cancro da mama podem desenvolver a resistência, com os processos inflamatórios identificados pelo grupo e pelo outro das provocações em 2017, e com a expressão dos genes de resistência que incluem EGFR.

Os compostos desenvolvidos por provocações e por colegas trabalham interferindo com a capacidade da hormona estrogénica para activar seu receptor celular na maneira tradicional, como visto com o tamoxifen da terapia da hormona, mas igualmente por um segundo mecanismo inibitório. Os testes nas pilhas mostraram a maior eficácia na presença dos mecanismos da droga-resistência, as provocações dizem.

Hormona estrogénica e cancro: Ir acima

Sete de 10 cancro da mama são sensíveis à hormona estrogénica. A hormona promove o crescimento do cancro ativando os receptors na superfície da pilha que respondem um pouco como um elevador acima do botão. Quando tocados, enviam os sinais químicos no núcleo de pilha que conduzem os genes chaves do crescimento e da proliferação marchar na acção.

É por isso os doutores tratam cancros hormona-sensíveis suprimindo a produção da hormona estrogénica ou interferindo com a capacidade da hormona estrogénica para ligar aqueles receptors. Se a pilha não pode receber o sinal, a hormona estrogénica não activará mais crescimento do tumor. Contudo, cortar toda a actividade da hormona estrogénica traz os efeitos secundários menopausa-relacionados que incluem a osteoporose e flashes quentes.

Segundo uma idade de paciente de cancro da mama, e se esse paciente é uma mulher que passe a menopausa, os doutores prescreverão ou um grupo de medicinas chamadas moduladores selectivos do receptor da hormona estrogénica (SERMs), tais como o tamoxifen, ou se para baixo-reguladores selectivos chamados do receptor da hormona estrogénica (SERDs) como fulvestrant, provocações diz.

A nível molecular, estrutural, aquelas drogas interagem com o bolso onde a hormona estrogénica liga e usam uma única, corrente lateral com cuidado posicionada para obstruir o crescimento do receptor que promove a actividade.

Os estudos estruturais conduzem o projecto

Trabalhando com os colegas da pesquisa de Scripps e das Universidades de Illinois no Urbana-Campo, a equipe das provocações projectou o grupo de compostos interferir com o emperramento da hormona estrogénica, através da distorção do bolso obrigatório do receptor da hormona estrogénica, e através da ligação com as duas correntes laterais moleculars diferentes.

Seus estudos mostraram que os compostos actuaram como para baixo-reguladores do receptor da hormona estrogénica, ou, bem como o tamoxifen, como moduladores selectivos do receptor da hormona estrogénica. Suas duas correntes laterais diferentes podem ser alteradas em uma variedade de maneiras de influenciar a potência e para controlar efeitos secundários, provocações diz.

O químico John Katzenellenbogen, PhD, construiu as moléculas em Illinois, quando em Florida, na pesquisa de Scripps, Tina Izard, PhD, vigiou os estudos do cristalografia do raio X que revelaram a estrutura das moléculas, e o grifo da pancadinha, PhD, vigiou os estudos da espectrometria em massa do hidrogênio-deutério que permitiram estudos do efeito dos compostos nos receptors da hormona estrogénica. Aqueles estudos mostraram os compostos desestabilizados ou reposicionaram a forma do receptor, permitindo um método diferente do emperramento directo.

Um terço das mulheres com cancro da mama da fase inicial trataram com a resistência desenvolvida tamoxifen à droga dentro de dois a cinco anos, um estudo recente encontrado. Os compostos novos são urgente necessários, as provocações dizem.

Os passos seguintes incluem o teste dos compostos em modelos do rato do cancro da mama, e tweaking as moléculas para aumentar o seu droga-como propriedades, tais como ficar na circulação sanguínea para a duração apropriada. A maioria de drogas de investigação falham valores-limite antes de alcançar a clínica, mas as provocações são optimistas sobre o trajecto dos compostos para a frente.

Nós somos esperançosos isto poderíamos ser uma descoberta para o cancro da mama tratamento-resistente. Com um mecanismo novo da acção, os compostos fazem o que você poderia esperar de combinar duas drogas diferentes, mas em uma molécula.”

Provocações de Kendall, PhD, o autor principal do estudo

Source:
Journal reference:

Min, J., et al. (2021) Dual-mechanism estrogen receptor inhibitors. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2101657118.