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Gli scienziati identificano i biomarcatori potenziali per predire i risultati COVID-19

Un gruppo degli scienziati dagli Stati Uniti recentemente ha esaminato la traiettoria dei biomarcatori immuni iniziali in risposta all'infezione di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2). Hanno identificato le proteine specifiche del plasma che possono predire esattamente i risultati clinici e virologici in pazienti infettati SARS-CoV-2. Lo studio è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del medRxiv*.

Sfondo

Dalla sua emergenza nel dicembre 2019 a Wuhan, la Cina, SARS-CoV-2, l'agente patogeno causativo della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, ha infettato 217 milione di persone ed ha reclamato 4,5 milione vite globalmente. Sebbene la malattia rimanga asintomatica nella maggior parte dei pazienti, può svilupparsi nelle conseguenze pericolose severe in gente vulnerabile, compreso gli adulti più anziani e quelli con i comorbidities.

Le risposte immunitarie iniziali all'infezione SARS-CoV-2 determinano la severità di malattia e la dinamica delle risposte immunitarie di memoria virus-specifica. Sopra l'infezione, il riconoscimento di RNA virale dai ricevitori di riconoscimento di forme, compreso i ricevitori del tipo di tributo (TLRs) ed i ricevitori del tipo di impianto di perforazione (RLRs), provoca la produzione dei mediatori e degli interferoni pro-infiammatori. Lo stimolo dei geni interferone-rispondenti dagli interferoni successivamente piombo ad induzione della risposta antivirale iniziale ed all'inizio di una risposta immunitaria adattabile. Una risposta insufficiente dell'interferone durante la fase in anticipo di infezione può aumentare il rischio di COVID-19 severo.

Nello studio corrente, gli scienziati hanno condotto un'analisi proteomic e transcriptomic per identificare gli indicatori immuni indotti durante il corso iniziale dell'infezione SARS-CoV-2. Hanno utilizzato questi indicatori per predire il caricamento virale, la severità di malattia e le risposte immunitarie di memoria in pazienti con delicato per moderare COVID-19.

Progettazione di studio

Gli scienziati hanno analizzato i campioni longitudinali raccolti dai pazienti COVID-19 iscritti per un test clinico ripartito con scelta casuale di Peginterferon Lambda-1a, un tipo interferone di III. Nella prova, delicata moderare i pazienti COVID-19 sono stati iscritti in 72 ore della diagnosi e sono stati continuati per 7 mesi di post-infezione.

Hanno analizzato i campioni per identificare i biomarcatori immuni indotti nelle prime 2 settimane dell'inizio di sintomo. Facendo uso di un modello di apprendimento automatico, hanno esaminato la capacità di alcune proteine del plasma di presto-risposta di predire il caricamento, la severità di malattia e la cellula T di memoria e le risposte virali dell'anticorpo.

Schema di studio. I pazienti esterni (n=108) con SARS-CoV-2 l
Schema di studio. I pazienti esterni (n=108) con SARS-CoV-2 l'infezione PCR-confermata 2 ed il tampone ottenuto in 72 ore di casualizzazione sono stati iscritti ad un test clinico di fase 2 di Peginterferon sottocutaneo lambda contro placebo. Le visite di seguito sono state condotte in persona ai giorni 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28 e post-iscrizione di mese 7, con la valutazione dei sintomi e delle viscere e la raccolta dei tamponi orofaringei per la prova SARS-CoV-2. Il sangue ottenuto ai giorni 0 e 5 è stato valutato dal transcriptomics di intero sangue (RNA che ordina), dal proteomics del plasma (Olink) e dagli anticorpi specifici SARS-CoV-2. I risultati clinici hanno valutato la durata inclusa dei sintomi e la durata di spargimento virologic. Risultati immunologici valutati compreso le risposte a cellula T di SARS-CoV-2-specific al giorno 28 e risposte dell'anticorpo al giorno 28 ed al mese 7. creato con biorender.com.

Osservazioni importanti

Gli scienziati hanno identificato 38 vie immuni e 10 proteine del plasma che hanno differito in funzione di tempo dall'inizio di sintomo. Sulla base del reticolo di risposta, queste vie e proteine sono state divise in 4 cluster. Il cluster 1 ha contenuto le vie in relazione con l'interferone, vie di attivazione delle cellule di uccisore naturali e interferone-ha stimolato le proteine (MCP-1, MCP-2, CXCL10 e CXCL11). Questi indicatori hanno mostrato un valore di picco ai tempi dell'inizio di sintomo, seguito col passare del tempo da un declino graduale. Nel cluster 2, che ha contenuto l'Interferone-γ, i chemokines CXCL1 e CXCL6, le vie innate di risposta immunitaria e le vie a cellula T di attivazione, i valori di picco sono stati osservati i 1 - 5 giorni dopo l'inizio di sintomo. Le vie di attivazione del linfocita B identificate nel cluster 3 hanno mostrato un picco fra i 10 e 14 giorni dopo l'inizio di sintomo. Gli indicatori del cluster 4, compreso le vie degli anticorpi della anti-punta e di differenziazione di linfocita B, sono aumentato gradualmente dopo l'inizio di sintomo.

Catturate insieme, queste osservazioni indicano che l'attivazione della segnalazione dell'interferone, le celle di T, dei linfociti B e le celle di uccisore naturali e la produzione degli anticorpi anti-SARS-CoV-2 si presentano entro i primi 15 giorni dell'inizio di sintomo.

Associazione fra le risposte immunitarie e la severità di malattia

Di 108 ha iscritto i pazienti con delicato per moderare COVID-19, otto ha sviluppato le complicazioni serie finalmente. Per identificare le vie immuni e le proteine del plasma responsabili della malattia severa, gli scienziati hanno paragonato questi pazienti a coloro che finalmente è diventato senza virus o asintomatico. Hanno identificato 17 vie immuni e 24 proteine del plasma che sono state associate significativamente con la severità di malattia. Questi indicatori erano da proteine indotte da interferone e vie di attivazione delle cellule di uccisore naturali, indicanti la partecipazione delle risposte immunitarie iniziali nella severità di modulazione di malattia.

Associazione fra le risposte immunitarie ed il risultato di malattia

Gli scienziati hanno identificato 36 proteine del plasma connesse con risultato di malattia, compreso RIG-I, CCL20, CCL25, la cheratina 19 e il amphiregulin. Le espressioni aumentate di queste proteine sono state associate negativamente con il caricamento virale. Queste proteine egualmente sono state associate con i livelli elevati della cellula T punta-specifica e delle risposte dell'anticorpo. Similmente, le vie immuni multiple, compreso le vie di attivazione del linfocita B e del complemento e le vie di risposta dell'anticorpo sono state identificate come regolatori del caricamento virale.

Con ulteriore analisi, 4 proteine del plasma e 12 vie immuni sono state identificate che hanno mostrato l'associazione significativa con tempo dall'inizio di sintomo. Specificamente, i livelli alzati di risposta di gamme interferone, da citochine indotte da interferone e le citochine cella-secernute T sono stati osservati entro i primi 5 giorni dell'inizio di sintomo. Inoltre, l'attivazione del linfocita B e le vie di produzione dell'anticorpo hanno raggiunto i livelli alzati fra i 10 e 15 giorni dopo l'inizio di sintomo. Questi risultati indicano insieme che l'induzione di una risposta iniziale dell'interferone e la segnalazione pro-infiammatoria successiva di citochina determinano i risultati clinici, virologici ed immunologici in pazienti COVID-19.

Interessante, i risultati hanno rivelato che un livello elevato del plasma di RIG-I è associato con il caricamento meno virale, il più alta severità di malattia e la cellula T e le risposte aumentate dell'anticorpo. Inoltre, una forte associazione è stata osservata fra RIG-I ed il apoptosis (morte programmata delle cellule).

Per quanto riguarda le risposte immunitarie ai vaccini COVID-19, i risultati hanno indicato che le risposte immunitarie indotte dalla prima dose di Pfizer/vaccino BioNTech-in via di sviluppo BNT162b2 erano simili a quella indotta tramite l'infezione naturale SARS-CoV-2. Tuttavia, l'induzione rapida della risposta immunitaria adattabile e di una mancanza di risposta del neutrofilo è stata osservata in risposta alla seconda dose vaccino.

Modelli di apprendimento automatico

Gli scienziati hanno condotto la modellistica premonitrice per identificare le proteine che potrebbero predire il caricamento virale, la severità di malattia e le risposte immunitarie. Definitivo hanno selezionato 8-10 proteine del plasma misurate alla fase in anticipo di infezione ed hanno osservato che queste proteine potrebbero predire esattamente tutti i risultati provati.  

Significato di studio

Lo studio identifica un ricevitore citosolico di riconoscimento di forme (RIG-I) e le citochine pro-infiammatorie (MCP1, 10 MCP2 e MCP3) come biomarcatori potenziali per predire i risultati clinici ed immunologici in pazienti COVID-19. Inoltre, lo studio evidenzia l'importanza dei modelli di apprendimento automatico nell'identificazione dei pazienti ad alto rischio COVID-19 che usando 8 - 10 proteine del plasma.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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