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Os cientistas identificam biomarkers potenciais para prever os resultados COVID-19

Uma equipe dos cientistas dos Estados Unidos tem examinado recentemente a trajectória de biomarkers imunes adiantados em resposta à infecção do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Identificaram as proteínas específicas do plasma que podem exactamente prever os resultados clínicos e virological em pacientes contaminados SARS-CoV-2. O estudo está actualmente disponível no server da pré-impressão do medRxiv*.

Fundo

Desde sua emergência em dezembro de 2019 em Wuhan, China, SARS-CoV-2, o micróbio patogénico causal da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), contaminou 217 milhões de pessoas e reivindicou 4,5 milhão vidas global. Embora a doença permaneça assintomática na maioria de pacientes, pode tornar-se conseqüências risco de vida severas em povos vulneráveis, incluindo uns adultos mais velhos e uns aqueles com comorbidities.

As respostas imunes adiantadas à infecção SARS-CoV-2 determinam a severidade da doença e a dinâmica de respostas imunes da memória vírus-específica. Em cima da infecção, do reconhecimento do RNA viral pelos receptors do reconhecimento de padrões, incluir pedágio-como os receptors (TLRs) e Equipamento-EU-como os receptors (RLRs), conduz à produção de mediadores pro-inflamatórios e de interferonas. A estimulação de genes interferona-responsivos por interferonas conduz subseqüentemente à indução da resposta antivirosa adiantada e à iniciação de uma resposta imune adaptável. Uma insuficiente resposta da interferona durante a fase adiantada da infecção pode aumentar o risco de COVID-19 severo.

No estudo actual, os cientistas conduziram uma análise proteomic e transcriptomic para identificar os marcadores imunes induzidos durante o curso adiantado da infecção SARS-CoV-2. Utilizaram estes marcadores para prever a carga viral, a severidade da doença, e respostas imunes da memória nos pacientes com suave para moderar COVID-19.

Projecto do estudo

Os cientistas analisaram as amostras longitudinais recolhidas dos pacientes COVID-19 registrados para um ensaio clínico randomized de Peginterferon Lambda-1a, um tipo interferona de III. Na experimentação, suave para moderar os pacientes COVID-19 foram registrados dentro de 72 horas do diagnóstico e continuados por 7 meses de cargo-infecção.

Analisaram as amostras para identificar os biomarkers imunes induzidos dentro das primeiras 2 semanas do início do sintoma. Usando um modelo da aprendizagem de máquina, examinaram a capacidade de algumas proteínas do plasma da cedo-resposta para prever a carga viral, a severidade da doença, e as respostas do t cell da memória e do anticorpo.

Esquema do estudo. Os pacientes não hospitalizados (n=108) com SARS-CoV-2 infecção PCR-confirmada 2 e o cotonete obtido dentro de 72 horas do randomization foram registrados em um ensaio clínico da fase 2 de Peginterferon subcutâneo lambda contra o placebo. As visitas da continuação foram conduzidas pessoalmente no dia 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, e cargo-registro do mês 7, com avaliação dos sintomas e do vitals, e coleção de cotonetes orofaríngeos para o teste SARS-CoV-2. O sangue obtido no dia 0 e 5 foi avaliado pelo transcriptomics do sangue inteiro (RNA que arranja em seqüência), pelo proteomics do plasma (Olink), e pelos anticorpos do específico SARS-CoV-2. Os resultados clínicos avaliaram duração incluída dos sintomas e duração do derramamento virologic. Os resultados imunológicos avaliaram incluir respostas de célula T de SARS-CoV-2-specific no dia 28, e respostas do anticorpo no dia 28 e no mês 7. criado com biorender.com.
Esquema do estudo. Os pacientes não hospitalizados (n=108) com SARS-CoV-2 infecção PCR-confirmada 2 e o cotonete obtido dentro de 72 horas do randomization foram registrados em um ensaio clínico da fase 2 de Peginterferon subcutâneo lambda contra o placebo. As visitas da continuação foram conduzidas pessoalmente no dia 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, e cargo-registro do mês 7, com avaliação dos sintomas e do vitals, e coleção de cotonetes orofaríngeos para o teste SARS-CoV-2. O sangue obtido no dia 0 e 5 foi avaliado pelo transcriptomics do sangue inteiro (RNA que arranja em seqüência), pelo proteomics do plasma (Olink), e pelos anticorpos do específico SARS-CoV-2. Os resultados clínicos avaliaram duração incluída dos sintomas e duração do derramamento virologic. Os resultados imunológicos avaliaram incluir respostas de célula T de SARS-CoV-2-specific no dia 28, e respostas do anticorpo no dia 28 e no mês 7. criado com biorender.com.

Observações importantes

Os cientistas identificaram 38 caminhos imunes e 10 proteínas do plasma que diferiram em função do tempo desde o início do sintoma. Baseado no teste padrão da resposta, estes caminhos e proteínas foram divididos em 4 conjuntos. O conjunto 1 conteve caminhos interferona-relacionados, caminhos da activação da pilha de assassino natural, e interferona-estimulou as proteínas (MCP-1, MCP-2, CXCL10, e CXCL11). Estes marcadores mostraram um valor máximo na altura do início do sintoma, seguido por uma diminuição gradual ao longo do tempo. No conjunto 2, que conteve a Interferona-γ, os chemokines CXCL1 e CXCL6, caminhos inatos da resposta imune, e caminhos de célula T da activação, os valores máximos foram observados 1 - 5 dias após o início do sintoma. Os caminhos da activação da pilha de B identificados no conjunto 3 mostraram um pico entre 10 e 14 dias após o início do sintoma. Os marcadores do conjunto 4, incluindo caminhos da diferenciação dos anticorpos do anti-ponto e de pilha de B, aumentaram gradualmente após o início do sintoma.

Tomadas junto, estas observações indicam que a activação da sinalização da interferona, as pilhas de B, as pilhas de T, e as pilhas de assassino naturais e a produção dos anticorpos anti-SARS-CoV-2 ocorrem dentro dos primeiros 15 dias do início do sintoma.

Associação entre respostas imunes e severidade da doença

De 108 registrou pacientes com suave para moderar COVID-19, oito desenvolveu complicações sérias eventualmente. Para identificar caminhos imunes e proteínas do plasma responsáveis para a doença severa, os cientistas compararam estes pacientes com os aqueles que se tornaram eventualmente sãos ou assintomáticos. Identificaram 17 caminhos imunes e 24 proteínas do plasma que foram associados significativamente com a severidade da doença. Estes marcadores eram proteínas interferona-induzidas e caminhos da activação da pilha de assassino natural, indicando a participação de respostas imunes adiantadas na severidade de modulação da doença.

Associação entre respostas imunes e resultado da doença

Os cientistas identificaram 36 proteínas do plasma associadas com o resultado da doença, incluindo RIG-I, CCL20, CCL25, queratina 19, e amphiregulin. As expressões aumentadas destas proteínas foram associadas negativamente com a carga viral. Estas proteínas foram associadas igualmente com os níveis mais altos de respostas ponto-específicas do t cell e do anticorpo. Similarmente, os caminhos imunes múltiplos, incluindo caminhos da activação do complemento e da pilha de B e caminhos da resposta do anticorpo foram identificados como reguladores da carga viral.

Com análise mais aprofundada, 4 proteínas do plasma e 12 caminhos imunes foram identificados que mostraram a associação significativa com tempo desde o início do sintoma. Especificamente, os níveis repicados de resposta da interferona-gama, os cytokines interferona-induzidos, e os cytokines pilha-segregados T foram observados dentro dos primeiros 5 dias do início do sintoma. Além, a activação da pilha de B e os caminhos da produção do anticorpo alcançaram níveis repicados entre 10 e 15 dias após o início do sintoma. Junto estes resultados indicam que a indução de uma resposta adiantada da interferona e a sinalização pro-inflamatório subseqüente do cytokine determinam os resultados clínicos, virological, e imunológicos nos pacientes COVID-19.

Interessante, os resultados revelaram que um nível alto do plasma de RIG-I está associado com a carga menos viral, a severidade mais alta da doença, e as respostas aumentadas do t cell e do anticorpo. Além, uma associação forte foi observada entre RIG-I e apoptosis (morte celular programada).

Em relação às respostas imunes às vacinas COVID-19, os resultados indicaram que as respostas imunes induzidas pela primeira dose de Pfizer/vacina BNT162b2 BioNTech-revelada eram similares àquela induzida pela infecção SARS-CoV-2 natural. Contudo, a indução rápida da resposta imune adaptável e de uma falta da resposta do neutrófilo foi observada em resposta à segunda dose vacinal.

Modelos da aprendizagem de máquina

Os cientistas conduziram a modelagem com carácter de previsão para identificar as proteínas que poderiam prever a carga viral, a severidade da doença, e respostas imunes. Finalmente seleccionaram 8-10 proteínas do plasma medidas na fase adiantada da infecção e observaram que estas proteínas poderiam exactamente prever todos os resultados testados.  

Significado do estudo

O estudo identifica um receptor cytosolic do reconhecimento de padrões (RIG-I) e os cytokines pro-inflamatórios (MCP1, 10 MCP2, e MCP3) como biomarkers potenciais para prever resultados clínicos e imunológicos nos pacientes COVID-19. Além disso, o estudo destaca a importância de modelos da aprendizagem de máquina em identificar os pacientes COVID-19 de alto risco que usam 8 - 10 proteínas do plasma.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

Citations

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