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La protéine cellulaire peut être un objectif neuf potentiel pour traiter l'ostéoporose

Une protéine cellulaire dont le fonctionnement normal semble supprimer l'ossification peut être un objectif neuf potentiel pour traiter l'ostéoporose, propose une étude collaborative aboutie par le médicament de Weill Cornell et les chercheurs NewYork-Presbytériens.

Dans l'étude, le 29 juillet publié dans des transmissions de nature, les chercheurs ont découvert que les souris manquant de la protéine cellulaire SLITRK5, trouvée sur la surface des cellules de os-formation d'osteoblast, ont établi plus de tissu osseux que leurs parents de SLITRK5-expressing. Les expériences de laboratoire des souris ont confirmé que la différence est principalement due à l'absence de la protéine cellulaire.

Cette protéine de surface de cellules est un régulateur négatif neuf d'ossification. Tels sont réellement les gènes les plus précieux pour que nous découvrent, parce que quand nous les empêchons avec de l'anticorps ou par d'autres méthodes, elles pourraient augmenter l'ossification et être les objectifs thérapeutiques potentiels pour l'ostéoporose et les troubles relatifs. »

M. Matthew Greenblatt, auteur supérieur, professeur agrégé de pathologie et médicament de laboratoire au médicament et au pathologiste de Weill Cornell au centre médical de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell

L'ostéoporose, un état systémique en lequel les os sont à fractures enclines dues à la densité insuffisante, est la maladie des os la plus courante, affligeant environ 10 millions de personnes seuls aux Etats-Unis. La maladie est particulièrement courante chez les femmes, avec presque 20 pour cent de femmes au-dessus de l'âge 50 ayant l'ostéoporose, et plus de la moitié montrant l'état de précurseur de la masse osseuse inférieure.

Les demandes de règlement procurables d'ostéoporose ont des limitations importantes à leur capacité de renverser la perte osseuse. « Cliniquement, nous avons très peu de voies d'établir l'os, et toutes ces voies sont associées aux inconvénients potentiels, ainsi ayant des voies complémentaires que nous pouvons viser pour établir l'os neuf ouvririons les modèles neufs de demande de règlement pour non seulement l'ostéoporose, mais d'autres troubles de la fragilité squelettique, » M. Greenblatt a dit.

Le laboratoire de M. Greenblatt's a longtemps recherché à satisfaire ce besoin. Dans les travaux récents, lui et ses collègues ont commencé en recherchant les protéines nouvelles qui sont particulièrement en activité en cellules d'osteoblast.

Une expérience d'examen critique a indiqué une longue liste de gènes exprimés en osteoblasts mais de pas autres types de cellules. Le M. Greenblatt et ses collègues a alors filtré la liste pour mettre en valeur des produits de gène prévus pour être sécrété ou exposés sur la surface de cellules, qui serait les protéines les plus faciles à viser avec des médicaments d'anticorps. « Ce que sautés au haut de la liste était un gène qui n'a eu presque aucune étude précédente là-dessus, SLITRK5 appelé, » M. Greenblatt a dit. Serendipitously, un des quelques chercheurs pour avoir publié n'importe quel travail sur SLITRK5 était M. Francis Lee, présidence du service de psychiatrie au médicament de Weill Cornell et de psychiatre-dans-responsable au centre médical de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell et à la Division NewYork-Presbytérienne de Westchester, dont le laboratoire était en travers du hall de M. Greenblatt's.

« Il était un étonnant constatant que SLITRK5 était impliqué dans l'ossification de réglementation, » a dit M. Lee. « Cependant, le propre travail de mon laboratoire sur ce gène a été commencé par une discussion accidentelle précédente que j'ai eue dans le couloir avec M. Shahin Rafii, directeur de l'institut de cellule souche d'Ansary au médicament de Weill Cornell, dont le laboratoire a au commencement recensé SLITRK5 en cellules souche hématopoïétiques. Cette discussion a mené à notre travail de collaboration sur ce gène au cours des années. »

Les scientifiques dans les laboratoires de Lee et de Greenblatt se sont rapidement associés et ont commencé à disséquer les fonctionnements d'osteoblast-détail de SLITRK5, découvrant son fonctionnement de os-suppression.  Davantage de travail a indiqué que SLITRK5 agit particulièrement en empêchant l'action d'un hérisson appelé de protéine bien étudiée de signalisation. Les efforts précédents pour introduire l'ossification en amplifiant l'activité de hérisson ont défailli, cependant.

Une « partie de la raison de l'absence de progrès en armant la voie de hérisson est que le hérisson fait tant de choses importantes qu'augmentant l'activité de hérisson a été vu comme dangereux, » M. Greenblatt a dit.

SLITRK5 semble être beaucoup plus spécifique. Bien qu'effacer le gène des souris augmente leurs régimes d'ossification, il n'entraîne aucune défectuosité squelettique manifeste. « Elle établit plus d'os, mais la forme de leurs os est normale, et le développement du squelette est, de sorte qu'ait été tout le rassurer, » M. normal Greenblatt a dit. Le manque d'effets secondaires importants propose que les médicaments visant SLITRK5 ne soient pas susceptibles de poser des problèmes, au moins dans l'accroissement squelettique.

Avec le M. Lee et collaborateurs de l'université de Xiamen, l'université de la Faculté de Médecine du Massachusetts, les biosciences de LegoChem, l'hôpital pour la chirurgie spéciale, et le Discovery Institute Tri Institutionnel de thérapeutique, équipe de M. Greenblatt's essaye maintenant de transformer les découvertes en traitement d'ostéoporose.

Cependant, les chercheurs observeront pour d'autres éditions comme ils travaillent pour traduire les résultats neufs à l'utilisation clinique. En effet, l'intérêt initial de M. Lee dans SLITRK5 a provenu de son rôle apparent dans les troubles psychiatriques, tels que le trouble obsessionnel (OCD).

« Il y a des phénotypes comportementaux chez des souris de SLITRK5-lacking, » M. Greenblatt a dit. Tandis que les médicaments basés sur anticorps n'entrent pas dans type le cerveau, armant les avantages de viser SLITRK5 pour établir l'os neuf tandis que s'assurer que des effets secondaires non désirés ne sont pas produits sera un centre des efforts actuels pour traduire cette découverte en médicaments neufs.

Source:
Journal reference:

Sun, J., et al. (2021) SLITRK5 is a negative regulator of hedgehog signaling in osteoblasts. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24819-w.