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La proteina cellulare può essere un nuovo obiettivo potenziale per il trattamento dell'osteoporosi

Una proteina cellulare di cui la funzione normale sembra sopprimere la formazione dell'osso può essere un nuovo obiettivo potenziale per il trattamento dell'osteoporosi, suggerisce uno studio di collaborazione piombo dalla medicina di Weill Cornell e dai ricercatori NewYork-Presbiteriani.

Nello studio, pubblicato il 29 luglio nelle comunicazioni della natura, i ricercatori hanno scoperto che i mouse che mancano della proteina cellulare SLITRK5, trovata sulla superficie delle celle diformazione del osteoblast, hanno costruito più tessuto dell'osso che i loro parenti di SLITRK5-expressing. Gli esperimenti del laboratorio dai mouse hanno confermato che la differenza è principalmente dovuto l'assenza della proteina cellulare.

Questa proteina della superficie delle cellule è un nuovo regolatore negativo di formazione dell'osso. Quelli sono realmente i geni più apprezzati affinchè noi scoprano, perché quando li inibiamo con un anticorpo o con altri metodi, potrebbero aumentare la formazione dell'osso ed essere obiettivi terapeutici potenziali per osteoporosi e disordini relativi.„

Dott. Matthew Greenblatt, autore senior, professore associato di patologia e medicina del laboratorio alla medicina di Weill Cornell e patologo al centro medico di NewYork-Presbyterian/Weill Cornell

L'osteoporosi, uno stato sistematico in cui le ossa sono a fratture inclini dovuto densità insufficiente, è la malattia dell'osso più comune, affliggente circa 10 milione di persone negli Stati Uniti da solo. La malattia è particolarmente comune in donne, con quasi 20 per cento delle donne sopra l'età 50 che ha osteoporosi e più della metà che esibisce lo stato del precursore del Massachusetts basso dell'osso.

I trattamenti disponibili di osteoporosi presentano le limitazioni importanti alla loro capacità di invertire la perdita dell'osso. “Clinicamente, abbiamo molto pochi modi costruire l'osso e tutti quei modi sono associati con gli svantaggi potenziali, così avendo vie supplementari a che possiamo mirare per costruire il nuovo osso apriremmo i nuovi modelli del trattamento per non solo osteoporosi, ma altri disordini di fragilità scheletrica,„ il Dott. Greenblatt ha detto.

Il laboratorio del Dott. Greenblatt lungamente ha cercato di rispondere a quel bisogno. Nel lavoro recente, lui ed i suoi colleghi hanno cominciato cercando le proteine novelle che sono particolarmente attive in celle del osteoblast.

Un esperimento della selezione ha rivelato una lista lunga dei geni espressi nei osteoblasts ma in non altri tipi delle cellule. Il Dott. Greenblatt ed i suoi colleghi poi ha filtrato la lista per evidenziare i prodotti del gene preveduti per essere secernuto o per video sulla superficie delle cellule, che sarebbe stata le proteine più facili da mirare a con le droghe dell'anticorpo. “Che cosa saltati alla cima della lista era un gene che non ha avuto quasi studi precedenti, chiamato SLITRK5,„ il Dott. Greenblatt ha detto. Serendipitously, uno dei pochi ricercatori pubblicare tutta l'opera su SLITRK5 era il Dott. Francis Lee, presidenza del dipartimento della psichiatria alla medicina e al psichiatra-in-capo di Weill Cornell al centro medico di NewYork-Presbyterian/Weill Cornell ed alla divisione NewYork-Presbiteriana di Westchester, di cui il laboratorio era attraverso il corridoio dal Dott. Greenblatt.

“Era un sorprendente trovando che SLITRK5 è stato compreso nella formazione di regolamentazione dell'osso,„ ha detto il Dott. Lee. “Tuttavia, il proprio lavoro del mio laboratorio su questo gene è stato iniziato da una discussione che serendipitous precedente ho avuto nel corridoio con il Dott. Shahin Rafii, Direttore dell'istituto della cellula staminale di Ansary alla medicina di Weill Cornell, di cui il laboratorio inizialmente ha identificato SLITRK5 in cellule staminali ematopoietiche. Quella discussione piombo al nostro lavoro di collaborazione su questo gene nel corso degli anni.„

Gli scienziati nei laboratori di Greenblatt e di Lee hanno collaborato rapidamente e cominciato a dividere le funzioni osteoblast-specifiche di SLITRK5, scoprenti la sua funzione disoppressione.  Ulteriore lavoro ha rivelato che SLITRK5 agisce specificamente inibendo l'atto di una proteina ben esaminata di segnalazione chiamata istrice. Gli sforzi precedenti per promuovere la formazione dell'osso amplificando l'attività dell'istrice sono venuto a mancare, comunque.

“La parte della ragione per la mancanza di progresso nello sfruttamento della via dell'istrice è che l'istrice agisce in tal modo molte cose importanti che aumentando l'attività dell'istrice è stato veduto come pericoloso,„ il Dott. Greenblatt ha detto.

SLITRK5 sembra essere molto più specifico. Pur cancellando il gene dai mouse aumenta le loro tariffe di formazione dell'osso, non causa alcuni difetti scheletrici evidenti. “Costruiscono più osso, ma la forma delle loro ossa è normale e lo sviluppo dello scheletro è, di modo che era tutta la rassicurazione,„ il Dott. normale Greenblatt ha detto. La mancanza di effetti secondari importanti suggerisce che le droghe che mirano a SLITRK5 non siano probabili causare i problemi, almeno nella crescita scheletrica.

Con il Dott. Lee e collaboratori dall'università di Xiamen, l'università di facoltà di medicina di Massachusetts, le scienze biologiche di LegoChem, l'ospedale per ambulatorio speciale ed il Discovery Institute Tri Istituzionale di terapeutica, gruppo del Dott. Greenblatt ora sta provando a trasformare i risultati in una terapia di osteoporosi.

Tuttavia, i ricercatori guarderanno per altre emissioni come lavorano per tradurre i nuovi risultati ad uso clinico. Effettivamente, l'interesse iniziale del Dott. Lee in SLITRK5 ha provenuto dal suo ruolo evidente nei disordini psichiatrici, quale disordine ossessivo (OCD).

“Ci sono fenotipi comportamentistici in mouse di SLITRK5-lacking,„ il Dott. Greenblatt ha detto. Mentre a droghe basate a anticorpo non entrano tipicamente nel cervello, sfruttante i vantaggi di ottimizzazione dello SLITRK5 per costruire nuovo osso mentre assicurarsi che gli effetti secondari indesiderati non siano incontrati sarà un fuoco degli sforzi in corso per tradurre questa scoperta in nuove medicine.

Source:
Journal reference:

Sun, J., et al. (2021) SLITRK5 is a negative regulator of hedgehog signaling in osteoblasts. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24819-w.